ZILRETTA使用说明书
这些重点不包括安全和有效使用ZILRETTA需所有资料。请参阅ZILRETTA完整处方资料。
(曲安奈德[triamcinolone acetonide]延长释放注射悬浮液)，为关节内使用
美国初次批准：1957
适应证和用途
ZILRETTA是一种 缓释制剂 合成皮质激素适用作为一个关节内注射为膝骨关节炎疼痛的处理。(1)
使用限制
ZILRETTA是不意向为重复给药(1)
剂量和给药方法
● 32 mg作为在膝内单次关节内给药。(2.1)
● 对ZILRETTA用提供的稀释液重建见使用指导(IFU)。(2.2)
● 对抽吸悬液对有些残留将被留在小瓶壁是正常的。(2.2)
●与可注射的曲安奈德其他制剂不可互换。(2.3)
剂型和规格
ZILRETTA是一种可注射的悬液输送32 mg的曲安奈德，它作为单-剂量药盒含一小瓶的ZILRETTA微球粉供应，一小瓶5 mL稀释液，和一个无菌适配器小瓶。.(3)
禁忌证
对曲安奈德或产品的任何组分有超敏性的患者。(4)
警告和注意事项
● 仅为关节内使用：不要通过硬膜外，鞘内，静脉内，眼内，肌肉内，皮内，或皮下途径给予ZILRETTA。(5.1)
●用硬膜外或鞘内给药严重神经学不良反应：硬膜外或鞘内皮质激素给药后曽报道严重神经学事件. 皮质激素没有被批准为这个使用。(5.2)
● 超敏性反应：用曲安奈德注射曽报道严重反应。一个过敏反应的发生时学会适当照顾。(5.3)
● 关节感染和损伤：被关节肿胀可能致伴随关节痛。如这个发生，进行适当评价排除败血症关节炎和如果脓毒性关节炎被确诊开始适当抗微生物治疗。(5.4)
不良反应
在临床研究最常报道不良反应(发生率 ≥1%)包括鼻窦炎，咳嗽和挫伤。(6)
完整处方资料
1.适应证和用途
ZILRETTA(曲安奈德延长释放注射悬浮液)是适用作为一个关节内注射为膝的骨关节炎疼痛处理。
使用的限制
ZILRETTA是不意向为重复给药[见剂量和给药方法2.1].
2 剂量和给药方法
2.1 重要剂量和给药方法资料
● ZILRETTA被给予作为曲安奈德的一个单次关节内缓释制注射，输送32 mg(5 mL)。
● ZILRETTA是仅为关节内使用和不应通过以下途径给药：硬膜外，鞘内，静脉，眼内，肌肉内，皮内，皮下。
● ZILRETTA是不适宜为小关节例如手使用。
● 未曽评价重复给予ZILRETTA为膝骨关节炎疼痛处理的疗效和安全性。
● 未曽评价ZILRETTA为处理肩和臀部骨关节炎疼痛的疗效和安全性。
2.2 关节内悬液的制备和给药
对为指导关于ZILRETTA的制备和给药使用参考指导。.
ZILRETTA被提供作为一个单次-剂量药盒含一个小瓶的ZILRETTA微球粉，一个小瓶的无菌稀释液，和一个无菌小瓶配适器。.
ZILRETTA必须被药盒中提供的稀释液制备。
为确保成功给药使用ZILRETTA的制备需要严密注意指导。
给药制备和给药至始至终步骤使用适当无菌术。
ZILRETTA是一种悬液产品和吸出内容物对有些残留物在小瓶壁也是正常。
制备后及时注射ZILRETTA避免溶液沉降。如需要时，在环境条件下ZILRETTA悬液可能被贮存在小瓶共至 4小时。准备注射器为注射前轻轻旋转小瓶再次悬浮任何沉积微球。
应遵循通常为关节内注射技术。根据ZILRETTA给药前临床判断可能进行滑液抽吸。
2.3 曲安奈德对关节内使用与其他制剂不要-互换
ZILRETTA是不可曲安奈德可注射的其他制剂互换。
3 剂型和规格
ZILRETTA是一种可注射的悬液输送32 mg的曲安奈德。ZILRETTA作为一个单次-剂量药盒供应，含有：
● 一小瓶的ZILRETTA白色至灰白色微球粉
● 一小瓶的5 mL无菌，清澈稀释液
● 一个无菌适配器小瓶。
4 禁忌证
ZILRETTA被禁忌在患者是对曲安奈德，皮质激素或产品的任何组分过度敏感[见警告和注意事项(5.3)和如何供应/贮存和处置(16)]。
5 警告和注意事项
5.1 对ZILRETTA警告和特异性注意事项
尚未曽在以下途径评价ZILRETTA和不应给予：
● 硬膜外
● 鞘内
● 静脉
● 眼内
● 肌肉内
● 皮内
● 皮下
[见警告和注意事项(5.2)].
5.2 用硬膜外和鞘内给药严重神经学不良反应
用硬膜外皮质激素的注射曽报道严重神经学事件，有些导致死亡。被报告的特异性事件包括，但不限于，脊髓梗死，下身麻痹，四肢麻痹，皮质失明，和中风[见不良反应(6)]。这些严重神经学事件曽被报道有或无荧光镜使用。
鞘内途径的皮质激素给药曽伴随严重的医学事件的报告[见不良反应(6)]。
尚未确定皮质激素硬膜外和鞘内给药的安全性和有效性，和对皮质激素这个使用没有被批准。 特别是，ZILRETTA的制剂不应被考虑为硬膜外或鞘内给药安全使用。
5.3 超敏性反应
在对皮质激素有超敏性患者曽发生过敏反应的罕见情况。严重的过敏反应病例，包括死亡曽被报道在个体接受曲安奈德注射，不管给药途径[见不良反应(6)]。学会适当照顾过敏反应的发生。
5.4 关节感染和损伤
皮质激素的关节内注射可能并发关节感染。一个明显增加伴随局部肿胀，关节运动进一步受限制，发热，和全身乏力是脓毒性关节炎提示性。如这个并发症发生和一个脓毒性关节炎诊断被确证，开始适当抗微生物治疗[见不良反应(6)]。
避免皮质激素注入一个感染部位。通常不推荐局部注射一个皮质激素至曽感染的关节。检查任何关节液排除一个化脓过程。
一般地不推荐皮质激素注射入不稳定的关节。
关节内注射可能导致对关节组织损伤。
5.5 感染的增加风险
关节内注射皮质激素被全身地吸收。正在用皮质激素患者比健康个体对是感染更易感。当皮质激素被使用可能存在抗力减低和不能使感染局部化。有任何病原体感染(病毒，细菌，真菌，寄生虫，或蠕虫)在机体的任何局部可能是伴随皮质激素单独或与其他免疫抑制剂组合使用。 这些感染可能是轻至严重。随着皮质激素剂量增加，感染并发症发生率增加。皮质激素可能掩饰[mask]同时感染的某些征象。
建议患者告知他们的卫生保健提供者如他们发生发热或感染的其他体征或症状。建议患者未曽接种疫苗避免暴露至儿童水痘或麻疹。指导患者立即联系他们的卫生保健提供者如他们被暴露[见患者咨询资料(17)]。
5.6 内分泌功能中改变
皮质激素可能产生可逆性下丘脑垂体肾上腺轴的抑制，治疗撤去后有对肾上腺不足潜能，它可能持续数月。
在应急情况该阶段期间(如在创伤，手术，或疾病)，开始皮质激素替代治疗。
在甲状腺低下症患者和在甲状腺亢进增加患者皮质激素的代谢性清除是减低。
5.7 心血管效应
皮质激素可能致血压升高，盐和水保留，和钾排泄增加。这些效应用合成衍生物发生效应是像较低。
监视患者有充血性心衰或低血压对水肿，体重增量的征象，和血清电解质中不平衡。膳食盐限制和补钾可能是必要的。
5.8 肾效应
皮质激素可能致盐和水保留，和增加钾排泄。用合成衍生物这些效应发生可能较低。所有皮质激素增加钙排泄。
监视患者对水肿，体重增量征象肾功能不全，和血清电解质中不平衡。膳食盐限制和补钾可能是必要的。
5.9 增加的眼内压
皮质激素使用可能伴随增加的眼内压的发展或加重。为潜在治疗调整监视有升高的眼内压患者，
5.10 胃肠道穿孔
皮质激素给药伴随有胃肠道穿孔增加风险。在有某些GI疾病患者例如活动性或潜伏胃溃疡，憩室病，憩室炎，溃疡性结肠炎和在患者有新的肠吻合术.
避免皮质激素在这些患者因为胃肠道穿孔后腹膜刺激征象可能是小或缺乏。
5.11 骨密度中改变后腹膜刺激征象
皮质激素减低骨形成和增加骨再吸收通过他们的效应对钙调节和成骨细胞功能的抑制作用。
对患者有或处于骨质疏松症增加风险(如，绝经后妇女)开始皮质激素治疗前应给予特别考虑
5.12 行为和情绪障碍
皮质激素使用可能伴随有新或严重不良竞赛反应范围从欣快感，失眠，情绪波动，和人格变化至眼中抑郁和Frank氏表现。.
对有以前或当前情绪不稳定性或精神疾病皮质激素开始治疗前患者应被给予特异性考虑。建议患者和/或护理人员立即地报告任何新或变坏行为或情绪障碍至他们的卫生保健提供者。
6 不良反应
在说明书其他处描述以下严重的不良反应。
● 用硬膜外和鞘内给药严重神经学不良反应[见警告和注意事项(5.2)]
● 超敏性反应[见警告和注意事项(5.3)]
● 关节感染和损伤[见警告和注意事项(5.4)]
● 感染的增加风险[见警告和注意事项(5.5)]
● 内分泌功能中改变[见警告和注意事项(5.6)]
● 心血管效应[见警告和注意事项(5.7)]
● 肾效应[见警告和注意事项(5.8)]
● 增加的眼内压[见警告和注意事项(5.9)]
● 胃肠道穿孔[见警告和注意事项(5.10)]
● 骨密度中改变[见警告和注意事项(5.11)]
● 行为和情绪障碍[见警告和注意事项(5.12)]
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映在一般患者群观察到的发生率。
下面数据反映在临床研究对在患者有中度至严重疼痛由于膝的骨关节炎单次32 mg关节内注射ZILRETTA的暴露。临床研究包括随机化，双盲，平行组，安慰剂和/或阳性-对照，和药代动力学/药效动力学研究有随访范围从6-24周。总共424患者接受ZILRETTA和262接受安慰剂。报告的治疗出现不良反应大于或等于1%的患者在ZILRETTA臂被总结如下(表1和2)。
总体发生率和nature of 不良反应的性质与用安慰剂观察到相似。
皮质激素不良反应
以下不良反应，按机体系统按字母顺序展示，是来自皮质激素自愿报告或临床研究。因为这些反应有些来自人群大小不确定，它总是不可能估计他们的频数或确定与药物暴露因果相互关系。
过敏反应：
过敏反应包括死亡，血管水肿[见警告和注意事项(5.3)]。
心血管：
心动过缓，心跳停止，心脏心律失常，心脏扩大，循环衰竭，充血性心衰，高血压[见警告和注意事项(5.7)]，脂肪栓塞，早产儿中肥厚性心肌病，最近心肌梗死后心肌破裂，肺水肿，晕厥，心动过速，血栓栓塞，血栓性静脉炎，脉管炎。
皮肤学：
痤疮，过敏性皮炎，皮肤和皮下萎缩，鳞状皮肤干燥症，瘀斑[ecchymoses]和瘀点[petechiae]，水肿，红斑，色素沉着过度，色素沉着不足，伤口愈合受损，出汗增加，红斑狼疮样病变，紫癜，皮疹，无菌性脓肿，条纹，对皮试反应抑制，薄脆皮肤，细丝头发，荨麻疹。
内分泌：
碳水化合物和葡萄糖耐量减低，Cushing样状态发展，尿糖，多毛症，毛过度增长，在糖尿病中对胰岛素或口服降糖药需要量增加，潜伏糖尿病表现，不规则月经，继发性肾上腺皮质和垂体无反应性(尤其是在应急时，如创伤，手术，或疾病)，儿童患者生长抑制。
液体和电解质紊乱：
在易感性患者充血性心衰[见警告和注意事项(5.7)]，液体潴留，钠潴留。
胃肠道：
腹胀，肠/膀胱功能异常(鞘内给药后)[见警告和注意事项(5.2)]，血清肝酶水平升高(在终止时通常可逆)，肝肿大，食欲增加，恶心，胰腺炎，胃溃疡有穿孔可能性和出血，小肠和大肠的穿孔(尤其在有炎性肠道疾病患者)[见警告和注意事项(5.10)]，溃疡性食道炎。
代谢：
由于蛋白质分解代谢负氮平衡。.
肌肉骨骼：
股骨和肱骨头的无菌性坏死，钙质沉着(关节内或病变内使用后)，夏科氏样关节病，肌肉质量丢失，肌肉软弱，骨质疏松症，长骨病理性骨折，注射后耀斑[flare](关节内使用后)，类固醇性肌病，肌腱断裂，椎体压迫性骨折。
神经/精神：
鞘内给药后曽发生惊厥，抑郁，情绪不稳定性，欣快感，头痛，颅内压增加与乳头水肿(假性脑瘤) 常地治疗终止后，失眠，情绪波动，神经炎，神经病变，感觉异常，人格变化，精神疾患[见警告和注意事项(5.12)]，眩晕。蛛网膜炎，脑膜炎，截瘫/下身麻痹，和感觉障碍。硬膜外 给予皮质激素后曽报道脊髓梗死，下身麻痹，四肢麻痹，皮质失明，和中风(包括脑干)[见警告和注意事项(5.2)]。
眼科：
眼球突出症，青光眼，增加的眼内压[见警告和注意事项(5.9)]，后囊下白内障，伴随眼周围注射失明的罕见情况。
其他：
异常脂肪沉积，对感染抗力减低，打嗝，精子运动力和数量的增加或减低，全身乏力，月亮面[moon face]，体重增量。
7 药物相互作用
未曽用ZILRETTA进行药物-药物相互作用研究。表3含伴随全身性皮质激素药物相互作用。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
没有关于ZILRETTA在妊娠妇女的使用告知一个药物关联不良发育结局的风险结局的数据。发表研究对皮质激素和胎儿结局间关联曽报告不一致发现和有重要方法学限制。用皮质激素暴露妊娠期间发表文献的多数包括口服，局部和吸入剂量制剂；所以，这些发现对曲安奈德一个单次肌肉内的可应用性是受限制的。在来自发表文献动物生殖研究，妊娠小鼠，大鼠，兔，或灵长类在器官生成期间给予曲安奈德在剂量产生暴露低于最大推荐人剂量(MRHD)致再吸收，减低胎儿体重，颅面的和/或其他畸形例如脐疝(见数据)。不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产估算的背景风险。所有妊娠有出生缺陷，丢失，或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群中，重大出生缺陷和在临床上认可妊娠流产的估算风险分别为2%至4%和15%至20%。
数据
动物数据
下面列出的暴露界限对最高每天曲安奈德暴露在MRHD的32 mg曲安奈德通过ZILRETTA是根据体表面积比较(mg/m2)。
妊娠小鼠在器官形成期给予曲安奈德通过肌肉内或皮下注射在剂量等同于0.8倍MRHD或更高致腭裂和一个再吸收的较高率。在妊娠大鼠给予曲安奈德通过肌肉内或皮下注射在剂量等同于0.3倍MRHD或更高在器官形成期致发育异常(腭裂，脐疝，晚再吸收，和生长迟缓)和胎儿死亡率。在啮齿动物未观察到令人注目的母体毒性。
妊娠兔在器官形成期时给予曲安奈德通过肌肉内注射共4天在剂量等同于0.15倍MRHD或更高致再吸收和腭裂。未观察到令人注目母体毒性。
妊娠灵长类在器官形成期时给予曲安奈德通过肌肉内注射共4天在剂量等同于3倍MRHD或更高至严重的颅面的CNS和骨骼/内脏畸形和较高产前死亡。未观察到令人注目母体毒性。
未曽在动物中进行曲安奈德围产期发育研究。
8.2 哺乳
风险总结
关于曲安奈德在或人或动物乳汁的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响没有可得到的数据。但是，曽被检测到在人乳汁皮质激素和可能抑制乳汁产生。不知道ZILRETTA关节内给药是否可能导致足够全身吸收产生在人乳汁中可检测量。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对ZILRETTA 的临床需求和对哺乳喂养婴儿来自ZILRETTA或来自潜在母体情况任何潜在不良影响一并考虑。
8.3 生殖潜能的女性和男性
皮质激素可能导致不规则的月经模式例如月经发生时间和时间长度偏移和经血丢失增加或减少。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中ZILRETTA的安全性和有效性。
皮质激素在儿童患者的不良效应是与在成年中相似。谨慎仔细观察儿童患者，包括体重，身高，线性生长，血压，眼内压，和对感染存在的临床评价，社会心理障碍，血栓栓塞，胃溃疡，白内障，和骨质疏松症这。衡量治疗对所获得的临床益处的潜在增长影响以及替代治疗的可用性。
8.5 老年人使用
在临床研究给予32 mg ZILRETTA患者的总数(N=424)中，143患者为65岁或以上。老年人和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别，和其他用曲安奈德被报告的临床经验没有鉴定老年和较年轻患者间反应中差别，但不能除外有些老年个体更大的敏感性。
11 一般描述
ZILRETTA(曲安奈德[triamcinolone acetonide]延长释放注射悬浮液)是一个曲安奈德的微球制剂，一种皮质激素，将被通过关节内注射给药。
ZILRETTA是在75:25 共聚物(乳酸 - 共 - 乙醇酸[lactic-co-glycolic acid])(PLGA)微球与一个正常药物负荷25%(w/w)中制剂化和作为一个无菌白色至灰白色粉提供。ZILRETTA用一个提供的稀释液制备，稀释液含一个等张，无菌，氯化钠水溶液(NaCl；0.9% w/w)，羧甲基纤维素钠(CMC；0.5% w/w)和聚山梨醇-80(0.1% w/w)形成一个5 ml无菌悬液意向为关节内注射。
活性成分
曲安奈德的化学名为9-fluoro-11β,16α,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene- 3,20-dione cyclic 16,17-acetal与丙酮。它的结构式为:
MW 434.50有一个分子式C24H31FO6曲安奈德存在为白色至几乎白色，结晶粉有不超过微臭和是实际上不溶于水和在酒精中非常溶解。每小瓶的ZILRETTA粉含40 mg的曲安奈德在160 mg微球中，导致32 mg可输送的曲安奈德当按照使用指导制备。
12 临床药理学
12.1 作用机制
曲安奈德是一种皮质激素有抗-炎和免疫调节性质。它结合至和激活糖皮质激素受体，导致抗-炎性转录因子例如脂皮素[lipocortins]的激活和通过花生四烯酸[arachidonic acid]释放的阻断炎性转导路径的抑制作用和阻止前列腺素类[prostaglandins]和白三烯类[leukotrienes]的合成。
12.2 药效动力学
研究表明一个单次肌肉内剂量60至100 mg的释剂型曲安奈德可注射悬液后，肾上腺抑制发生在24至48小时内和然后逐渐地返回正常，通常地在30至40天。为评估伴随一个单次关节内(IA) ZILRETTA给药对下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴功能，曲安奈德全身水平，血清和尿可体松水平的潜在效应被监视注射后历时6周。用ZILRETTA肾上腺抑制发生在12-24小时内和然后30-42天内逐渐地返回至正常。
皮质激素可能增加血葡萄糖浓度。
在一项研究其中18例有骨关节炎膝疼痛和被控制2型糖尿病患者接受一个单次ZILRETTA的IA注射至膝，通过一个连续葡萄糖监视装置测量注射后在平均血葡萄糖从基线变化历时72小时为8.2 mg/dL(95%可信区间0.1，29.2)。
12.3 药代动力学
ZILRETTA是一种含曲安奈德缓释制剂剂型共聚物(乳酸 - 共 - 乙醇酸)(PLGA)微球组成。ZILRETTA的IA给药或40 mg释剂型曲安奈德至膝后在表4中提供对曲安奈德血浆药代动力学参数。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
尚未进行长期动物研究评价ZILRETTA的致癌潜能。
突变发生
尚未曽用ZILRETTA进行适当致突变性研究。
生育力受损
尚未在动物中进行研究评价ZILRETTA的生育力损伤。
14 临床研究
ZILRETTA的疗效被显示在一项多中心，国际，随机化，双盲，平行组，安慰剂-和阳性对照研究在患者有骨关节炎膝疼痛。总共484患者(ZILRETTA 32 mg，N=161；安慰剂[盐水]，N=162；阳性对照[一种结晶悬液，曲安奈德 40 mg立即-释放制剂]，N=161)被治疗和随访至24周。患者有一个均数年龄62岁(范围40至85岁)；跨越治疗臂间基线人口统计和疾病特征被平衡。25%的患者治疗前曽接受至少一种以前皮质激素关节内注射超过3个月。总共470患者(97%) 完成随访至周12，对主要疗效测定时间点，和443(91.5%)完成至周24。
主要疗效终点比较ZILRETTA至安慰剂为在周12从基线的变化用一个0-10数字计分尺度(NRS)在每周评估平均每天疼痛强度计分(ADP)的均数。在主要终点ZILRETTA相比安慰剂显示一个统计地显著减低疼痛强度。ZILRETTA还显示从周1至周12每周疼痛强度计分的减低(图1)。
在一个第二个开拓性分析， ZILRETTA和阳性对照(立即-释放曲安奈德)治疗组间对在周12时从基线变化在每周均数ADP没有显示统计意义。.
图1：平均每天疼痛从基线至周12每周变化
16 如何供应/贮存和处置
为保持至失效期，用前冰箱贮存ZILRETTA单-剂量药盒(36°-46°F；2°-8°C)。
如不能得到冰箱，贮存ZILRETTA单次-剂量药盒在密封，未打开药盒在温度不超过77°F(25°C) 共至6周和然后遗弃。不要暴露ZILRETTA单-剂量药盒至温度77°F(25°C)以上。
不要冻结。贮存小瓶在纸盒中。
17 患者咨询资料
感染的增加风险
告知患者他们可能是更容易发生感染当用皮质激素。指导患者联系他们的卫生保健提供者如他们发生发热或感染的其他体征或症状。
建议未曽接种疫苗患者避免暴露于水痘或麻疹。如他们被暴露指导患者立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。
药物相互作用的风险
有一些药物可能与皮质激素相互作用例如曲安奈德。建议患者提醒他们的卫生保健提供者评估调整他们的药物的需求[见药物相互作用(7)]。
不良精神反应的风险
告知患者皮质激素使用可能是伴随不良精神反应。建议患者和/或护理人员立即报告任何新或变坏的行为或情绪障碍至他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.12)]
