FDA批准为镰状细胞疾病新治疗
为这个罕见血液疾病在近20年中首个被批准。
2017年7月7日，美国食品和药品局今天批准Endari (L-谷氨酰胺[glutamine]口服粉)为患者年龄5岁和以上有镰状细胞疾病减少伴随血液疾病严重并发症。
FDA的药品评价和研究中心血液学和肿瘤学办公室代理主任和卓越的FDA肿瘤学中心主任Richard Pazdur，M.D.说："Endari是在几乎20年中为有镰状细胞疾病患者首个被批准的治疗，""迄今，仅有一个为生活在有这个严重的，衰弱性状态患者其他药物被批准。"
镰刀细胞疾病是一种遗传的血液疾病其中红细胞被异常地形状(在一个月牙形，或"镰刀，"形)。这限制在血管中流动和限制氧输送至机体组织，导致严重疼痛和器官损伤。按照美国国立卫生院，在美国约100,000人有镰状细胞疾病。疾病最经常发生在非洲-美国人，拉丁美洲和其他少数民族组。在美国对有镰状细胞疾病患者期望平均寿命为约40至60岁。
在一项随机化试验，患者年龄5至58岁有镰状细胞疾病患者在纳入试验前12个月内有两次或更多疼痛危险期研究Endari的安全性和疗效。患者被随机地赋予用Endari或安慰剂治疗，而历时48周评价治疗的效应。用Endari治疗患者经受较少医院随访为疼痛用一种非肠道给予麻醉剂或酮咯酸[ketorolac](镰刀细胞危相期)，平均，与接受一个安慰剂患者比较(中位数3相比中位数4)，较少为镰刀细胞疼痛住院(中位数2相比较中位数3)，和在医院中较少天(中位数6.5天相比较中位数11天)。患者接受Endari患者还较少发生急性胸部综合证(镰状细胞疾病的一种危及生命并发症)与接受一种安慰剂患者比较(8.6%相比较23.1%)。
Endari的常见副作用包括便秘，恶心，头痛，腹痛，咳嗽，肢体疼痛，背痛和胸痛。
Endari接受为这个使用的孤儿药物指定，它提供鼓励帮助和鼓励对罕见疾病药物的开发。 此外，这个药物的开发是部分被FDA孤儿产品授予计划支持，它提供授权为临床研究对产品为在罕见疾病或情况使用安全性和/或有效性。
FDA授权Endari的批准给予Emmaus Medical Inc.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208587s000lbl.pdf
处方资料重点、这些重点不包括安全和有效使用ENDARI需所有资料。请参阅ENDARI完整处方资料。
ENDARI (L-谷氨酰胺[glutamine]口服粉)
美国初次批准：2017
适应证和用途
ENDARI是一种氨基酸适用减低在成年和5岁和以上儿童患者镰刀细胞病急性并发症。(1)
剂量和给药方法
● 5克至15克口服地，每天2次根据体重。 (2)
● 在摄取前Endari的每剂应被8 oz. (240 mL)的冷或室温饮料或4 oz.至6 oz.的食物混合。(2)
剂型和规格
口服粉：5克的L-谷氨酰胺粉每个纸箔层压塑料包装。 (3)
禁忌证
无。 (4)
不良反应
最常见不良反应(发生率>10%)是便秘，恶心，头痛，腹痛，咳嗽，肢体痛，背痛，和胸痛。(6)
报告怀疑不良反应，联系Emmaus Medical，Inc电话1-877-420-6493或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
完整处方资料
1 适应证和用途
Endari是适用于在成年和5岁和以上儿童镰刀细胞病患者减低急性并发症。
2 剂量和给药方法
2.1 剂量
口服地给予Endari，每天2次在剂量按照表1根据体重。
2.2 产品的制备
摄取前Endari与8 oz.(240 mL)的冷或室温饮料，例如水，奶或苹果汁，或4 oz.至6 oz.食物例如苹果酱或酸奶立即地混合。给药前不要求完全溶解。
3 剂型和我规格
口服粉：5克的L–谷氨酰胺作为一个白色结晶粉在纸箔层压塑料包中。
4 禁忌证
无。
6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面描述数据反映在187例患者对Endari暴露，包括136例暴露共6个月和109例暴露共≥1年。Endari是在2项安慰剂-对照临床试验被研究(一项3期研究，n=230和一项2期研究，n=70)。在这些试验中，患者有镰刀细胞贫血或镰刀β0-地中海贫血症被随机化至接受Endari(n=187)或安慰剂(n=111)口服地每天2次共48周接着用3周的锥形减低。两项研究包括儿童和成年患者(5-58岁)和54%为女性。患者的多数为黑种人(97.3%)，有一个镰刀细胞贫血的诊断(89.9%)和在基线时正在接受羟基脲[hydroxyurea](63.4%)。在2.7%(n=5) 接受Endari患者被报道由于不良反应治疗终止。这些不良反应包括脾功能亢进症，腹痛，消化不良，烧灼感，和热潮红各一例。在两个治疗组都报道严重的不良反应，在安慰剂组更频，而与潜在疾病一致。
研究期间在Endari治疗组发生三例死亡(3/187=1.6%)与之比较在 安慰剂治疗组没有。没有死亡被认为与Endari治疗相关。下面表2显示大于10%用Endari治疗患者发生不良反应。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中没有关于Endari使用可供利用数据告知重大出生缺陷和流产药物相关风险。没有用Endari进行动物生殖研究。
在妊娠中发生不良结局不管母体健康或药物使用。不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群重大出生缺陷和在临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
8.2 哺乳
风险总结
没有Endari在人乳汁中存在，对哺乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生的影响的数据。来自哺乳喂养发育和健康获益应与母亲对Endari的临床需求和哺乳喂养婴儿来自Endari或来自潜在母体条件任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
在5岁和以上儿童患者中Endari的安全性和有效性已被确定。来自2项安慰剂-对照研究证据支持在有镰刀细胞病成年和儿童患者中Endari的使用。在临床研究纳入的110例儿童患者在以下年龄组：46例儿童(5岁至低于12岁)和64例青少年(12岁至低于17岁)。
尚未确定在有镰刀细胞病小于5岁儿童患者中Endari的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
Endari的临床研究没有包括充分年龄65和以上受试者数量以确定是否他们反应不同于较年轻受试者。其他报道的临床经验没有鉴定老年人和较年轻患者间反应差别。一般说来，对老年患者的剂量选择应是谨慎，通常地开始在给药范围的低端，反映减低肝，肾，或心脏功能和同时疾病或其他药物治疗的更大频数。
10 药物过量
在小鼠，大鼠，和兔中单次口服剂量的L-谷氨酰胺分别在大约20 g/kg至22 g/kg，8 g/kg至11 g/kg，和19 g/kg为致命性。在Endari过量的事件中应采取支持性措施。
11 一般描述
Endari(L-谷氨酰胺)是一种氨基酸。L-谷氨酰胺在化学上被设计为(S)-2-aminoglutaramic acid，L-glutamic acid 5-amide，or (S)-2,5-diamino-5-oxopentanoic acid。分子式为C5H10N2O3有分子量146.15 g/mol和以下结构式:
Endari被制剂化为一种白色结晶粉和被包装为5克在一个纸箔层压塑料包装为口服给药。
12 临床药理学
12.1 作用机制
氨基酸L-谷氨酰胺在治疗镰刀细胞病(SCD)的作用机制是未完全了解。在SCD的病理生理学涉及氧化应急现象。镰刀红细胞(RBCs)是比正常RBCs对氧化损伤更易感，它可能对慢性溶血和伴随SCD血管-阻塞事件有贡献。吡啶核苷酸，NAD+和其还原型NADH，在RBCs中在调节和预防氧化损伤中起作用。在镰刀RBCs通过增加还原型谷胱甘可利用性L-谷氨酰胺可能改善NAD氧化还原电位势。
12.2 药效动力学
体内分析显示L-谷氨酰胺补充改善NAD氧化还原电位势。
12.3 药代动力学
在健康受试者和各种各样疾病状态曽研究L-谷氨酰胺的药代动力学。下面总结来自发表文献相关结果。
吸收
单次-剂量口服给予L-谷氨酰胺在0.1 g/kg后，均数峰L-谷氨酰胺浓度为1028 μM(或150 µg/mL) 发生给药后约30分钟。未知描述多次口服给药后药代动力学。
分布
一个静脉(IV)推注给药后，分布容积被估计为约200 mL/kg。
消除
一个静脉推注给药后，L-谷氨酰胺的末端半衰期约为一个小时。
代谢
内源性L-谷氨酰胺参与各种代谢活性，包括谷氨酸盐[酯]的形成，和蛋白质，核酸，和氨基糖的合成。外源性L-谷氨酰胺被预计进行相似代谢。
排泄
代谢是L-谷氨酰胺消除的主要途径。虽然L-谷氨酰胺是通过肾小球过滤消除，它是被肾小管几乎完全地重吸收。
特殊人群
未曽被确定在有肾或肝受损患者中Endari的安全性。
药物相互作用
未曽进行药物相互作用研究。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽在动物中进行长期研究评价L-谷氨酰胺的致癌性潜能。
L-谷氨酰胺在一项细菌致突变性(Ames)试验没有致突变性，在哺乳动物(中国仓鼠肺CHL/IU)细胞染色体畸变试验中也无致畸变性。尚未用L-谷氨酰胺进行动物生殖研究和其对生育力损伤的潜能。也不知道当给予至妊娠妇女L-谷氨酰胺是否可致胎儿危害或它是否影响生殖能力。
14 临床研究
在一项随机化，双盲，安慰剂对照，多中心临床试验标题为“L-谷氨酰胺对治疗镰刀细胞病或镰刀βo-地中海贫血症的一项III期安全性和疗效研究” [NCT01179217] (见表3)评价Endari在镰刀细胞病的疗效。.
临床试验在230例患者评价Endari的疗效和安全性(5至58岁)有镰刀细胞贫血或镰刀β0-地中海贫血症患者在纳入前12个月内有2个或更多疼痛危相。合格患者研究自始至终用羟基脲稳定化共至少3个月继续他们的治疗。试验排除在3周内曽接受血液产品，曽肾功能不全或未控制肝病，或是妊娠(或计划妊娠)或哺乳患者。研究患者接受Endari或安慰剂共治疗时间48周 接着用3周锥形减低。
患者接受Endari与接受安慰剂比较患者比较镰刀细胞危相数显示疗效减低经过周48和锥形减低的开始前。一个镰刀细胞危相被定义为访问/医疗机构急诊室对镰刀细胞病-相关疼痛它用一个非肠道地给予麻醉剂或非肠道地给予酮咯酸。此外，胸部综合证，阴茎异常勃起，和脾隔离症[splenic sequestration]的发生被认为镰刀细胞危相。用Endari治疗还导致在周48较少住院由于镰刀细胞疼痛，在医院中累计天数较少和急性胸部综合证的较低发生率。
复发危相事件时间分析(图1)产生一个强度率比值(IRR)数值75与95% CI= (0.62，0.90)和(0.55，1.01根据未分层模型利用Andersen-Gill和Lin，Wei，Yang和Ying法，分别有利于Endari，提示历时整个48-周阶段，均数累计危相计数Endari组比安慰剂组减低25%。
图1.按治疗组对镰刀细胞危相复发事件时间。
16 如何供应/贮存和处置
Endari是在纸箔层压塑料包中含 5克的L-谷氨酰胺白色结晶粉中供应。
● 60包装纸盒：NDC 42457-420-60
贮存在20ºC至25ºC (68ºF至77ºF)离开直接阳光。
17 患者咨询资料
剂量和给药方法
建议患者在他们回忆后尽可能马上服用一个缺失剂量。患者在服用时不应加倍剂量。
指导患者混合每剂在8 oz. (240 mL)的冷或室温饮料或4至6 oz的食物。
建议患者服药时不需要完全溶解。
FDA Advisory Committee Recommends Approval of Endari from Emmaus Life Sciences for the Treatment of Sickle Cell Disease
TORRANCE, Calif., May 24, 2017 - Emmaus Life Sciences Inc. announced today that the Oncologic Drugs Advisory Committee of the U.S. Food and Drug Administration (FDA) voted 10 to 3 that the overall Benefit-Risk profile of Endari for the treatment of sickle cell disease (SCD) is favorable. The FDA has set a PDUFA target action date for July 7, 2017.
“We are encouraged by the positive outcome of today’s Advisory Committee meeting and thank the committee members and FDA for their time to discuss Endari’s potential as a treatment for patients with sickle cell disease. We also appreciate and thank the patients, caregivers and advocates for the important real-world perspective they provided during the Open Public Hearing,” said Yutaka Niihara, MD, MPH, Chairman and Chief Executive Officer of Emmaus Life Sciences. “We look forward to continuing work with the FDA as the agency completes its review of the Endari New Drug Application.”
If approved, Endari would be the first FDA-approved treatment for pediatric patients with SCD, and the first new treatment in almost 20 years for adult patients. The therapy is an orally-administered pharmaceutical grade L-glutamine.
The FDA is not bound by the Committee's recommendation, but takes its advice into consideration when reviewing New Drug Applications. Endari has received Orphan Drug designation in the U.S., Orphan Medicinal Product designation in the EU and Fast Track designation from the FDA.
About Sickle Cell Disease
Sickle cell disease is an inherited blood disorder characterized by the production of an altered form of hemoglobin which polymerizes and becomes fıbrous, causing red blood cells to become rigid and change form so that they appear sickle shaped instead of soft and rounded. Patients with sickle cell disease suffer from debilitating episodes of sickle cell crises, which occur when the rigid, adhesive and inflexible red blood cells occlude blood vessels. Sickle cell crises cause excruciating pain as a result of insufficient oxygen being delivered to tissue, referred to as tissue ischemia, and inflammation. These events may lead to organ damage, stroke, pulmonary complications, skin ulceration, infection and a variety of other adverse outcomes. Sickle cell disease is an orphan disease, affecting approximately 100,000 patients in the U.S. and millions worldwide with significant unmet medical needs.
About Emmaus Life Sciences
Emmaus Life Sciences is engaged in the discovery, development and commercialization of innovative treatments and therapies for rare diseases. The company's research on sickle cell disease was initiated by Yutaka Niihara, MD, MPH, Chairman and CEO of Emmaus, at the Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center. For more information, please visit www.emmauslifesciences.com.
Forward-Looking Statements
This press release contains forward-looking statements as that term is defined in the Private Securities Litigation Reform Act of 1995, regarding the research, development and potential commercialization of pharmaceutical products. Such forward-looking statements are based on current expectations and involve inherent risks and uncertainties, including factors that could delay, divert or change any of them, and could cause actual outcomes and results to differ materially from current expectations. Additional risks and uncertainties are described in reports filed by Emmaus Life Sciences, Inc. with the U.S. Securities and Exchange Commission, including its Annual Report on Form 10-K and Quarterly Reports on Form 10-Q. Emmaus is providing this information as of the date of this press release and does not undertake any obligation to update any forward-looking statements as a result of new information, future events or otherwise.
Source: Emmaus Life Sciences
Posted: May 2017
