简介：

荷兰生物技术公司uniQure研发的Glybera(alipogene tiparvovec)成为了欧洲首个被推荐上市的基因治疗药物。欧洲药品管理局(EMA)上周五宣布，其人用药品委员会(CHMP)建议在欧盟范围内批准Glybera上市。这一授权将涵盖所有27个欧盟成员国。Glybera为单次注射剂，适用于严格限制脂肪饮食却仍然发生严重或反复胰腺炎发作的脂蛋白脂酶缺乏症(LPLD)患者。
CHMP虽然建议批准Glybera上市，但强调这属于“特殊情况”，因此uniQure将需要开展上市后监测，必须建立登记库，监测接受该治疗者的结局，并将数据提交给EMA审查。这项批准令还有待欧盟委员会的最终裁决，但后者通常会采纳CHMP的建议。UniQure期待欧盟委员会在3个月内给出定论。
LPLD是一种罕见的严重遗传性疾病，而且目前无法治疗。其发病率约为1~2例/百万人。该病是由LP基因突变引起的，后者会使LPL蛋白的活性严重下降或丧失。LPL蛋白是一种分解乳糜微粒的酶，如果乳糜微粒不被分解，就会在血液中积聚而堵塞小血管，从而可能导致复发性或严重急性胰腺炎。
目前，唯一对LPLD患者有帮助的是采取严格限制脂肪饮食，使每日通过脂肪获得的热量不超过总热量的20％。但要坚持这样的饮食习惯并不容易，因此许多患者因危及生命的胰腺炎而住院。
基因治疗通过以有活性的基因取代患者DNA中有缺陷的基因而发挥疗效。Glybera利用一种腺相关病毒将有活性的LPL基因插入肌细胞中，从而使这些细胞能产生正常数量的酶。

alipogene tiparvovec (Glybera®) 3 × 10¹² genome copies/ml solution for injection
Durchstechflaschen mit je 1 ml Injektionslösung mit 3 x 1012 Genomkopien des Vektors
Indikationen
Glybera ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit familiärer Lipoproteinlipasedefizienz (LPLD), bei denen trotz fettarmer Ernährung schwere oder multiple Pankreatitis-Schübe aufgetreten sind. Die Diagnose muss durch einen Gentest abgesichert sein.
Wirkmechanismus
Die Lipoproteinlipasedefizienz wird dadurch korrigiert, dass die Myozyten in die Lage versetzt werden, das Enzym Lipoproteinlipase zu produzieren
Anwendungsweise und -hinweise
Glybera wird in einer Sitzung mittels mehrerer intramuskulärer Injektionen in die Beine verabreicht. Das Injektionsvolumen und die Anzahl der Spritzen hängen vom Gewicht des Patienten ab. Bei einem Körpergewicht von 50 Kilogramm sind zum Beispiel 34 0,5-ml-Spritzen an ebenso vielen Injektionsstellen notwendig. Bei einem Körpergewicht von 80 kg sind es sogar 54 0,5-ml-Spritzen an 54 Stellen. Aufgrund der erforderlichen Anzahl von Injektionen wird eine Spinal- oder Regionalanästhesie vor der intramuskulären Anwendung empfohlen. Bei Kontraindikationen für ein solches Verfahren wird stattdessen eine tiefe Sedierung empfohlen. Drei Tage lang vor der Behandlung und zwölf Wochen lang danach werden die Patienten immunsuppressiv behandelt, um Reaktionen des Immunsystems gegen die Behandlung zu reduzieren. Es werden dazu Ciclosporin und Mycophenolatmofetil empfohlen. Zudem wird dazu geraten, eine halbe Stunde vor der Injektion von Glybera eine intravenöse Gabe von Methylprednisolon vorzunehmen.
wichtige Wechselwirkungen
Thrombozytenaggregationshemmende oder andere gerinnungshemmende Arzneimittel dürfen nicht zeitgleich mit den Injektionen angewendet werden.
Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Alipogentiparvovec sind Schmerzen im Bein, die bei etwa einem Drittel der Patienten auftreten. Auch Kopfschmerz, Müdigkeit, erhöhte Körpertemperatur und blaue Flecken traten sehr häufig auf. Bei einem Patienten wurde sieben Wochen nach der Therapie eine Lungenembolie diagnostiziert. Angesichts der kleinen Patientenpopulation und der kleinen Kohorten sind die erfassten unerwünschten Reaktionen und schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen aber als nicht repräsentativ für die Art und Häufigkeit dieser Ereignisse anzusehen.
Kontraindikationen
Alipogentiparvovec ist kontraindiziert bei Patienten mit erhöhter Blutungsneigung und Muskelerkrankungen. Tabu ist das Präparat auch bei Immundefizienz sowie der Einnahme oraler Kontrazeptiva. Auch Thrombozytenaggregationshemmer oder andere gerinnungshemmende Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Glybera angewendet werden. Ihre Anwendung muss spätestens eine Woche vor den Injektionen beendet werden, und die erneute Gabe darf frühestens einen Tag nach den Injektionen wiederbeginnen.
Studien
Glybera wurde an 27 Patienten mit Lipoprotein-Lipase-Defizienz, die eine fettarme Diät einhielten, untersucht. Hauptindikatoren für die Wirksamkeit waren die Reduktion der Blutfettwerte nach Mahlzeiten sowie der Rückgang der Anzahl an Pankreatitis-Schüben. Die Daten zeigten bei einigen Patienten eine Reduzierung der Blutfettwerte nach Mahlzeiten. Einige Patienten erlitten auch seltener Pankreatitis-Schübe und mussten seltener ins Krankenhaus aufgenommen und auf Intensivstationen behandelt werden. So wurde in einer Verlaufsuntersuchung im Anschluss an die Behandlung bei den zwölf Patienten, bei denen im Verlauf des Lebens multiple Pankreatitis-Schübe aufgetreten waren, ein abnehmender Trend hinsichtlich Inzidenz und Schwere der Pankreatitiden festgestellt.
Hintergrundinfos
Bei der seltenen Erkrankung Lipoprotein-Lipase-Defizienz liegt ein Defekt im Gen für das Enzym Lipoprotein-Lipase vor, welches für den Metabolismus von Lipoproteinen nach der Fettaufnahme mit der Nahrung wichtig ist. Die Patienten müssen sich streng fettarm ernähren und neigen zu wiederholten Pankreatitis-Schüben, was eine schwere und lebensbedrohliche Komplikation darstellt.
Glybera besteht aus der humanen Lipoprotein-Lipase-Genvariante in einem viralen Vektor. Mit dessen Hilfe lassen sich die Gene nach der Injektion in die Muskelzellen transportieren. Der Vektor umfasst eine Proteinhülle, die vom Adeno-assoziierten Virus Serotyp 1 (AAV1) abgeleitet ist, den Cytomegalievirus (CMV)-Promotor, ein Woodchuck Hepatitis-Virus posttranskriptionales regulatorisches Element und AAV2-abgeleitete endständige invertierte repetitive Sequenzen (inverted terminal repeats (ITR). Alipogentiparvovec wird in Insektenzellen durch Anwendung rekombinanter Baculovirus-Technik hergestellt.
Besonderheiten
Die Durchstechflaschen müssen tiefgekühlt bei -25 bis -15 °C gelagert werden. Einmal aufgetaut, muss das Arzneimittel sofort verwendet werden. Im Kühlschrank bei 2-8 °C und vor Licht geschützt kann es maximal acht Stunden aufbewahrt werden.
Glybera ist verschreibungspflichtig.