近日，美国食品药品管理局(FDA)已批准Alyftrek(vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor)，这是一种每日1次的三联囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)调节剂，用于治疗6岁及以上患有至少一种F508del突变或CFTR基因中另一种对Alyftrek有反应的突变的囊性纤维化 (CF) 患者。
Alyftrek(vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor)是首个每日一次的CFTR调节剂。在最近的一项调查中，约75%的医生报告称，更方便的给药方式是CF患者尚未满足的极高需求。具体而言，由于CF患者需要与含脂肪食物一起服用 CFTR 调节剂，因此每日一次的给药方案将为患者带来额外益处。Alyftrek还为美国约150名携带31种突变之一的CF患者提供了潜在的变革性选择，这些患者现在首次有资格使用CFTR调节剂。
囊性纤维化(Cystic Fibrosis，CF)是一种罕见的、缩短寿命的遗传性疾病，影响全球超过92,000人。CF是一种渐进性多器官疾病，影响肺、肝、胰腺、胃肠道、鼻窦、汗腺和生殖道。CF是由CFTR基因的某些突变导致的缺陷和/或缺失的CFTR 蛋白引起的。孩子必须从父母双方各继承一个有缺陷的CFTR基因才能患上CF，这些突变可以通过基因测试来识别。
批准日期：2024年12月20日 公司：福泰制药
ALYFTREK（万扎卡福、特扎卡福和氘代卡福[vanzacaftor, tezacaftor,and deutivacaftor]）片，口服
美国首次批准：2024年
警告：药物性肝损伤与肝脏失败，有关完整的盒装警告，请参阅完整的处方信息。
•在接受ALYFTREK治疗的患者中观察到转氨酶升高。
•服用ELX/TEZ/IVA的住院患者报告了严重和潜在致命的药物性肝损伤和肝衰竭导致移植和死亡的病例，ELX/TEZ/IVA是一种含有与ALYFTREK相同或相似活性成分的药物。
•在开始使用ALYFTREK之前，每月对所有患者进行肝功能检查（ALT、AST、碱性磷酸酶、胆红素），前6个月为每月一次，后12个月为每3个月一次，然后至少每年一次。
•如果LFT显著升高或出现肝损伤体征或症状，请中断ALYFTREK。密切关注患者，进行临床和实验室监测，直至异常情况得到解决。
•如果异常情况得到解决，并且只有在预期收益大于风险的情况下，才能恢复ALYFTREK。
•ALYFTREK不应用于严重肝损伤患者（Child-Pugh C级）。ALYFTREK不推荐用于中度肝损伤患者（Child-Pugh B级）。
作用机制
Vanzachaftor和tezacaftor结合CFTR蛋白上的不同位点，并在促进选择CFTR突变形式（包括F508del CFTR）的细胞加工和运输，以增加其数量与单独使用任一分子相比，CFTR蛋白被递送到细胞表面。Deutivacaftor增强了渠道细胞表面CFTR蛋白的开放概率（或门控）。
万扎卡福、特扎卡福和氘代卡福的联合作用是增加细胞CFTR的数量和功能表面，导致CFTR活性增加，通过CFTR介导的体外氯转运和CF患者的汗液氯化物。
表达突变CFTR蛋白的Fischer大鼠甲状腺细胞中的CFTR氯转运测定在实验中，我们测定了vanzachaftor/tezachaftr/deutivacaftor对突变CFTR蛋白氯转运的影响使用一组稳定表达的Fischer大鼠甲状腺（FRT）细胞系进行室电生理研究来自个体突变的CFTR蛋白。Vanzachaftor/tezachaftr/deutivacaft增加FRT中的氯转运如表5所示。处理诱导的氯化物转运增加的阈值必须超过突变CFTR蛋白才能达到被认为有反应的是基线以上正常值的≥10%。使用此阈值是因为预计它将预测临床效益。对于单个突变，CFTR介导的氯化物与基线相比的净变化幅度体外转运与临床反应程度无关。
表达突变CFTR蛋白的人支气管上皮细胞中CFTR氯转运测定纯合子和杂合子N1303K-人支气管上皮（HBE）细胞在与用特扎卡福/伊伐卡福治疗的F508del/F508del HBE细胞相比，存在瓦扎卡福或特扎卡佛/德伐卡福这在F508del纯合子人群中显示出临床益处。
患者选择
根据是否存在至少一种情况，选择6岁及以上的患者使用ALYFTREK治疗CFF508del突变或CFTR基因中的另一种反应性突变（见表5）[见适应症和用法]。表5列出了基于临床反应和/或FRT中的体外数据对ALYFTREK有反应的CFTR突变HBE细胞，或基于疗效外推[见临床研究]。
适应症和用法
ALYFTREK是deutivacaftor、CFTR增效剂、tezachaftor和vanzacaftor的组合，用于治疗6岁及以上患者的囊性纤维化（CF），这些患者在CFTR基因中至少有一个F508del突变或另一个反应性突变。
如果患者的基因型未知，应使用FDA批准的CF突变检测来确认至少存在一种指示突变。
剂量和给药
在开始使用ALYFTREK之前，对所有患者进行肝功能检查（ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素）。在治疗的前6个月内每月监测一次肝功能检查，然后在接下来的12个月内每3个月监测一次，之后至少每年监测一次。
6岁及以上成人和儿童患者的推荐剂量（含脂肪食物）。
年龄           重量            每日一次口服剂量
6岁至12岁以下  小于40公斤      三片4毫克/特扎卡佛或20毫克/氘代卡佛或50毫克。
               大于或等于40kg  两片10毫克/特扎卡佛或50毫克/氘代卡佛或125毫
                               克的万扎卡佛。
12岁及以上     任何重量        两片10毫克/特扎卡佛或50毫克/氘代卡佛或125毫
                               克的万扎卡佛。
•不应用于严重肝损伤患者。不建议中度肝损伤患者使用，除非益处大于风险。如果使用，不建议调整剂量。肝功能应密切监测测试。
•有关ALYFTREK与强效或中度CYP3A抑制剂联合使用的剂量修改，请参阅完整的处方信息。
片剂：
•固定剂量组合，含4mg万扎卡福、20mg特扎卡福和50mg氘代卡福。
•固定剂量组合，含有10mg的万扎卡福、50mg的特扎卡福和125mg的氘代卡福。
禁忌症
没有。
警告和注意事项
•药物性肝损伤和肝功能衰竭：在接受ALYFTREK治疗的患者中观察到转氨酶升高。据报道，一种含有与ALYFTREK相同或相似活性成分的药物会导致严重且可能致命的药物性肝损伤和肝功能衰竭。评估肝功能测试（ALT、AST、碱性所有患者在开始使用ALYFTREK治疗之前和整个治疗过程中。如果肝功能测试或肝损伤的体征或症状显著升高，请中断ALYFTREK。ALYFTREK不应用于严重肝损伤患者（Child-Pugh C级）。不建议使用ALYFTREK中度肝损伤患者（Child-Pugh B级）。
•超敏反应：在上市后的环境中，含有埃乐沙福、特扎卡福和/或伊伐卡福的药物报告了超敏反应，包括过敏反应。如果在ALYFTREK治疗期间出现严重超敏反应的体征或症状，请停止ALYFTREK并开始适当的治疗。
•因不良反应而停用或中断含Elexacaftor、Tezacaftor或Ivacaft药物的患者：在因不良反应停用或中断含有Elexacaftor-、Tezacabtor或ivacaftor药物的患者使用ALYFTREK之前，应考虑其益处和风险。如果使用ALYFTREK，请密切监测不良反应临床上适当的反应。
•与CYP3A诱导剂同时使用的患者疗效降低：与强效和中度CYP3A诱导物同时使用可减少万扎卡福、特扎卡福和氘代卡福的暴露，这可能会降低ALYFTREK的疗效。因此，不建议同时使用。
•与CYP3A抑制剂同时使用的不良反应：与强效或中度CYP3A抑制剂联合使用会增加安沙福、特扎卡福和氘代卡福的暴露，这可能会增加ALYFTREK相关不良反应的风险。减少ALYFTREK剂量并同时使用。
•白内障：据报道，18岁或以下的CF住院患者接受了含有疫苗的药物治疗，患有非先天性晶状体混浊/白内障。建议对接受ALYFTREK治疗的儿科患者进行基线和随访眼科检查。
不良反应
ALYFTREK最常见的不良反应（≥5%的患者，频率高于ELX/TEZ/IVA≥1%）是咳嗽、鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、口咽疼痛、流感、疲劳、ALT升高、皮疹、AST升高和鼻窦充血。
如需报告疑似不良反应，请致电1-877-634-8789联系顶点制药公司，或致电1-800-FDA1088联系美国食品药品监督管理局，或访问www.FDA.gov/medwatch。
药物相互作用
•强效或中度CYP3A诱导剂：不建议与ALYFTREKis同时使用。
•强效或中度CYP3A抑制剂：减少ALYFTREK剂量，同时使用。避免食用含有葡萄柚的食物或饮料。
包装供应/储存和处理
ALYFTREK（vanzachaftor、tezacaftor和deutivacaftor）片剂供应如下：
ALYFTREK片剂和包装配置
强度              片剂说明          软件包配置         NDC
4毫克万沙福/      紫色，圆形，薄    84个纸箱，包含4个  NDC 51167-135-01
20毫克特扎卡福/   膜涂层，一侧刻    钱包，每个钱包包
50毫克氘化钙      有“V4”，另一    含21片盒装药片
                  侧为平面。
10毫克万扎卡福/   紫色，长方形，    56个纸箱，包含4个  NDC 51167-121-01
50毫克特扎卡福/   薄膜涂层，一侧刻  钱包，每个钱包包
125毫克氘代卡福   有“V10”，另一侧 含14片盒装药片。

                  为平面。
在20ºC-25ºC（68ºF-77ºF）下储存；允许在15ºC-30ºC（59ºF-86ºF）范围内进行短途旅行[见USP受控室温]。