1.   Filspari 斯帕森坦片 中文使用说明书

 Filspari(sparsentan)中文说明书-价格-适应症-不良反应及注意事项

Travere Therapeutics制药公司于2023年2月17日宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已加速批准Filspari(sparsentan)用于降低有快速疾病进展风险的原发性IgAN成人的蛋白尿，通常尿蛋白/肌酐比(UPCR) ≥1.5 g/g。这一适应症是根据蛋白尿的减少而加速批准的。尚未确定Filspari是否能减缓IgAN患者的肾功能衰退。该适应症的继续批准可能取决于在确认性临床试验中对临床益处的验证和描述。

Filspari是一种每日一次的口服药物，是一种内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗IgA肾病的非免疫抑制疗法。

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此次FDA的批准是基于正在进行的3期PROTECT研究中的关键中期结果，该研究是迄今为止IgAN中最大的干预性研究。PROTECT研究是一项全球性、随机、多中心、双盲、主动对照的临床试验，评估400 mg Filspari与300 mg irbesartan在404例18岁及以上IgAN患者中的安全性和有效性，尽管最大限度地耐受ACE或ARB治疗，但仍有持续蛋白尿。结果显示，PROTECT研究达到了其预先指定的具有统计学意义的中期主要疗效终点。在治疗36周后，接受Filspari治疗的患者的蛋白尿平均较基线减少49.8%，而接受irbesartan治疗的患者的蛋白尿平均较基线减少15.1%（p<0.0001）。PROTECT研究中的中期评估结果表明，Filspari具有良好的耐受性，并且与其观察到的总体安全性特征一致。

【生产企业】Travere Therapeutics制药公司

【规格】片剂：200 mg和400 mg

【商标】Filspari

【通用名】sparsentan

【贮藏】在20℃至25℃下储存，允许偏移到15℃至30℃，将Filspari储存在原装容器中。

【Filspari（sparsentan）适应症】

Filspari用于降低有快速疾病进展风险的原发性IgAN成人的蛋白尿，通常尿蛋白/肌酐比(UPCR) ≥1.5 g/g。根据蛋白尿的减少，该适应症获得加速批准。尚未确定Filspari是否能减缓IgAN患者的肾功能衰退。该适应症的继续批准可能取决于在确认性临床试验中对临床益处的验证和描述。

【Filspari（sparsentan）推荐剂量和给药方法】

一、 一般考虑

在开始使用Filspari治疗之前，停止使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂、内皮素受体拮抗剂(ERAs)和阿利吉仑(第二代肾素抑制剂)。

二、 监测

只有在测量过转氨酶水平和总胆红素后，才能开始用Filspari治疗。避免对转氨酶升高(> 3倍ULN)的患者用药。在因转氨酶升高而中断治疗或重新开始治疗后的前12个月内，每月继续进行所需的监测，然后在Filspari治疗期间每3个月进行一次监测。对于有生殖潜力的患者，只有在妊娠试验阴性后，才能开始使用Filspari进行治疗。在治疗期间和停止Filspari治疗后一个月，需要每月进行妊娠试验。

三、 推荐剂量

开始治疗时口服200mg Filspari，每天一次。14天后，增加到每日一次400毫克的推荐剂量，作为耐受剂量。当中断后恢复使用Filspari治疗时，应该逐渐增加剂量，从200 mg开始，每天一次。14天后，增加到每天一次400毫克的推荐剂量。

四、 给药方法

指导患者在早晚餐前用水吞服整粒药片。保持与早晚餐进食相同的给药模式，规律服药，如果漏服了一剂，请在规定的时间服用下一剂。不要服用双倍或额外剂量。

五、 转氨酶升高的剂量调整

如果转氨酶水平升高，根据表1调整监测和治疗计划。对于出现肝毒性临床症状的患者或转氨酶水平和胆红素未恢复至治疗前水平的患者，不要恢复治疗。

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六、 与强效CYP3A抑制剂合用时的剂量调整

避免同时使用强效CYP3A抑制剂和Filspari。如果无法避免强效CYP3A抑制剂，请中断Filspari治疗。

七、 过量用药

没有使用Filspari过量的经验。健康志愿者的sparsentan剂量高达1600毫克/天，患者的剂量高达400毫克/天。过量服用Filspari可能会导致血压下降。如果用药过量，应根据需要采取标准的支持措施。透析不太可能有效，因为sparsentan是高度蛋白结合的。

【Filspari（sparsentan）警告和注意事项】

一、 肝中毒

在多达2.5%的Filspari治疗患者中观察到ALT或AST升高至少3倍ULN，包括经再挑战确认的病例。虽然在临床试验中未观察到Filspari治疗的患者同时出现胆红素升高> 2倍ULN或肝功能衰竭的情况，但一些内皮素受体拮抗剂已导致转氨酶升高、肝毒性和肝功能衰竭。为了降低潜在的严重肝毒性风险，在开始治疗前测量血清转氨酶水平和总胆红素水平，前12个月每月测量一次，然后在治疗期间每3个月测量一次。建议出现肝毒性症状(恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色暗、发热或瘙痒)的患者立即停止Filspari治疗，并就医。如果在治疗过程中的任何时候转氨酶水平异常，则中断Filspari并按照建议进行监测。仅当肝酶水平和胆红素恢复至治疗前水平时，且仅在未出现肝毒性临床症状的患者中，才考虑重新使用Filspari。在开始用药前，避免对转氨酶升高(> 3倍ULN)的患者使用Filspari，因为监测这些患者的肝毒性可能更加困难，并且这些患者出现严重肝毒性的风险可能会增加。

二、 胚胎-胎儿毒性

根据动物生殖研究的数据，Filspari在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害，在怀孕期间禁用。告知可能怀孕的患者对胎儿的潜在风险。在开始使用Filspari进行治疗前、治疗期间每月以及停止治疗后一个月进行妊娠试验。建议可能怀孕的患者在开始治疗前、治疗期间以及停止Filspari治疗后一个月内使用有效的避孕措施。

三、 Filspari REMS

对于所有患者，由于存在肝毒性和胚胎-胎儿毒性的风险，Filspari只能通过一个名为Filspari REMS的REMS下的受限计划获得。Filspari REMS的重要要求包括以下内容：处方医师必须通过注册和完成培训获得Filspari REMS的认证。所有患者必须在开始治疗前加入Filspari REMS，并遵守监测要求。分发Filspari的药房必须通过Filspari REMS认证，并且只能向获得授权接收Filspari的患者分发。

四、 低血压

在接受ARBs和内皮素受体拮抗剂(ERAs)治疗的患者中观察到低血压，在Filspari的临床研究中也观察到低血压。在PROTECT试验中，与厄贝沙坦相比，接受Filspari治疗的患者低血压相关的不良事件发生率更高，有些严重，包括头晕。对于有低血压风险的患者，考虑取消或调整其他抗高血压药物，并保持适当的容量状态。如果出现低血压，尽管取消或减少了其他抗高血压药物，考虑减少或中断Filspari的剂量。短暂的低血压反应并不是进一步服用Filspari的禁忌症，一旦血压稳定后即可服用Filspari。

五、 急性肾损伤

定期监测肾功能。抑制肾素-血管紧张素系统的药物会导致急性肾损伤。肾功能可能部分依赖于肾素-血管紧张素系统活性的患者(例如，患有肾动脉狭窄、慢性肾病、严重充血性心力衰竭或容量衰竭的患者)可能特别容易在Filspari上发生急性肾损伤。对于服用Filspari期间出现临床显著肾功能下降的患者，应考虑暂停或停止治疗。

六、 高钾血症

定期监测血清钾并进行适当治疗。患有晚期肾病或同时服用增加钾的药物(例如，钾补充剂、保钾利尿剂)或使用含钾盐替代品的患者发生高钾血症的风险增加。可能需要减少剂量或停用Filspari。

七、 液体潴留

使用内皮素受体拮抗剂可能会出现液体潴留，在Filspari的临床研究中已观察到这种情况。Filspari尚未在心力衰竭患者中进行评估。如果出现具有临床意义的液体潴留，请对患者进行评估，以确定病因以及开始利尿剂治疗或调整其剂量的潜在需求，然后考虑调整Filspari的剂量。

【Filspari（sparsentan）禁忌症】

孕妇禁用Filspari。

请勿将Filspari与血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、ERAs或阿利吉仑同时服用。

【Filspari（sparsentan）药物相互作用】

1、 肾素-血管紧张素系统(RAs)抑制剂和ERAS

请勿将Filspari与ARBs、ERAs或阿利吉仑同时服用。联合使用这些药物会增加低血压、晕厥、高钾血症和肾功能改变(包括急性肾衰竭)的风险。

2、 强力和中度CYP3A抑制剂

避免同时使用Filspari和强CYP3A抑制剂。如果无法避免强CYP3A抑制剂，则中断Filspari治疗。当恢复Filspari治疗时，考虑剂量滴定。当与中度CYP3A抑制剂同时使用时，定期监测血压、血清钾、水肿和肾功能。不需要调整Filspari剂量。sparsentan是CYP3A底物。与强效CYP3A抑制剂同时使用会增加sparsentan的Cmax和AUC，这可能会增加Filspari不良反应的风险。

3、 强CYP3A诱导剂

避免与强CYP3A诱导剂同时使用。sparsentan是CYP3A底物。与强CYP3A诱导剂同时使用会降低sparsentan的Cmax和AUC，这可能会降低Filspari的疗效。

4、 抗酸剂和酸还原剂

在服用抗酸剂之前或之后2小时服用Filspari。避免将酸性还原剂(组胺H2受体拮抗剂和PPI质子泵抑制剂)与Filspari同时使用。sparsentan具有pH依赖性的溶解性。抗酸剂或降酸剂可能会减少sparsentan的暴露量，从而降低Filspari的疗效。

5、 非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括选择性环氧合酶-2 (COX-2)抑制剂

监测与NSAIDs(包括选择性COX-2抑制剂)同时使用时肾功能恶化的迹象。在容量衰竭(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者中，同时使用NSAIDs(包括选择性COX-2抑制剂)和拮抗血管紧张素II受体的药物可能会导致肾功能恶化，包括可能的肾衰竭。这些影响通常是可逆的。

6、 CYP2B6、2C9和2C19底物

监测同时给药的CYP2B6、2C9和2C19底物的疗效，并根据处方信息考虑调整剂量。sparsentan是CYP2B6、2C9和2C19的诱导剂。sparsentan减少了这些底物的暴露，这可能会降低与这些底物相关的功效。

7、 P-gp和BCRP底物

避免敏感底物P-gp和BCRP与Filspari同时使用。sparsentan是P-糖蛋白和BCRP的抑制剂。sparsentan可能会增加这些转运蛋白底物的暴露量，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。

8、 提高血清钾的药物

经常监测接受Filspari和其他增加血清钾的药物治疗的患者的血清钾。与保钾利尿剂、钾补充剂、含钾盐替代物或其他提高血清钾水平的药物同时使用Filspari可能会导致高钾血症。

【Filspari（sparsentan）不良反应】

1、 Filspari可能会导致严重的副作用，包括：荨麻疹、呼吸困难、面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀、恶心、呕吐、胃痛(右上侧)、疲劳、食欲不振、皮肤或眼睛发黄(黄疸)、尿色暗、发烧、瘙痒、严重的先天缺陷、低血压、头晕、晕厥、肌肉痉挛、皮肤干燥、呼吸急促、睡眠困难、尿频、排尿少或不排尿、验血结果异常(钾增加)、体重异常增加以及脚踝或腿部肿胀。如果您有以下症状，请立即就医。

2、 Filspari最常见的副作用包括：手、腿、脚踝和脚肿胀、头晕和红细胞减少(贫血)。

【Filspari（sparsentan）在特殊人群中使用】

1、 妊娠

根据动物生殖毒性研究的数据，当给孕妇服用Filspari时，可能会导致胎儿损伤，包括出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠期间禁用。Filspari临床试验中妊娠报告的可用数据不足以确定重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结果的药物相关风险。在动物生殖研究中，在整个器官形成过程中，以10倍于人类最大推荐剂量(MRHD)毫克/天的剂量口服给药sparsentan，导致大鼠出现致畸作用，包括颅面畸形、骨骼异常、胚胎-胎儿致死率增加和胎儿体重减轻。告知孕妇药物对胎儿的潜在风险。

2、 哺乳期

没有关于母乳中是否存在sparsentan、对母乳喂养婴儿的影响或对泌乳量的影响的数据。由于潜在的不良反应，如母乳喂养婴儿的低血压，建议患者在Filspari治疗期间不要母乳喂养。

3、 具有生殖潜力的女性和男性

根据动物生殖毒性研究的数据，当给孕妇服用Filspari时，会导致胎儿损伤，包括出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠期间禁用。验证可能怀孕的患者在开始使用Filspari之前、治疗期间每月以及治疗中断后一个月有没有怀孕。如果月经推迟或怀疑怀孕，患者应立即联系医生进行妊娠试验。如果妊娠试验呈阳性，医生和患者必须讨论妊娠和胎儿的风险。使用Filspari的可能怀孕的患者必须在开始治疗前、治疗期间以及停止Filspari治疗后一个月内使用有效的避孕方法来防止怀孕。

4、 儿科用药

Filspari在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

5、 老年用药

在Filspari PROTECT研究的受试者总数中，15名(7.4%)为65岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

6、 肝损伤

由于存在严重肝损伤的潜在风险，任何肝功能损害(Child-Pugh A-C级)患者应避免使用Filspari。

【Filspari（sparsentan）一般描述】

Filspari (sparsentan)是一种内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂。sparsentan是一种白色至灰白色粉末，几乎不溶于水。sparsentan具有pH依赖性溶解度，在pH 1.2和6.8下的固有溶解度分别为1.48和0.055 mg/mL。sparsentan的分子量为592.76克/摩尔，分子式为C32H40N4O5S，结构如下：

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Filspari可制成200 mg和400 mg强度的薄膜包衣速释口服片剂。Filspari中的非活性成分是胶体二氧化硅、无水乳糖、硬脂酸镁、硅化微晶纤维素和淀粉羟乙酸钠。薄膜包衣由聚乙二醇/聚乙二醇、部分水解的聚乙烯醇、滑石和二氧化钛组成。

【Filspari（sparsentan）作用机制】

sparsentan是一种具有内皮素A型受体(ETAR)和血管紧张素II 1型受体(AT1R)拮抗作用的单一分子。sparsentan对ETAR (Ki= 12.8 nM)和AT1R (Ki=0.36 nM)都具有高亲和力，对这些受体的选择性是内皮素B型和血管紧张素II亚型2受体的500倍以上。内皮素-1和血管紧张素II被认为分别通过ETAR和AT1R参与IgAN的发病。

【Filspari（sparsentan）患者资讯资料】

1、 告知患者只能通过名为Filspari REMS的限制访问计划获得Filspari。

2、 肝毒性：建议出现肝毒性症状(恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色暗、发热或瘙痒)的患者立即停止服用Filspari并立即就医。

3、 胚胎-胎儿毒性：建议可能怀孕的患者在使用Filspari治疗前、治疗期间和治疗中断后一个月内需要使用可靠的避孕方法。可能怀孕的患者必须在使用Filspari治疗前、治疗期间每月以及治疗中断后一个月进行妊娠试验。如果患者怀疑自己可能怀孕，应告知他们立即联系医生。患者应该根据需要向妇科医生或类似的专家寻求额外的避孕建议。对可能怀孕的患者进行教育和咨询，让他们在发生无保护性行为或避孕失败的情况下使用紧急避孕药。如果患者想要改变节育方式，建议患者联系其妇科医生或医生，以确保选择另一种可接受的节育方式。

4、 告知患者只能从Filspari REMS注册的认证药房购买Filspari。患者必须签署Filspari REMS患者登记表，以确认他们了解Filspari的风险。

5、 哺乳期：建议患者在使用Filspari治疗期间不要进行母乳喂养。

6、 药物相互作用：建议患者告知其医务人员所有合并用药，包括处方药、非处方药、维生素/补充剂、草药产品和葡萄柚。

7、 告知患者与Filspari相关的其他风险，包括：低血压，建议患者保持水分；高钾血症，建议患者在未咨询医生的情况下，不要使用钾补充剂或含钾的盐替代品。

8、 剂量建议：患者在早晚餐前用水服用每日全部剂量。保持与膳食相同的给药模式。如果漏服了一剂，请在规定的时间服用下一剂。不要服用双倍或额外剂量。