曲美替尼片说明书
适应证和用途
MEKINIST是一种激酶抑制剂适用作为单药和与dabrafenib联用为通过一种FDA-批准的检验检出有BRAF V600E和V600K突变的不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。联合的使用是根据持久反应率的显示。尚未证实对MEKINIST与dabrafenib联用疾病相关的症状和总体生存的改善。(1，14.1)
使用的限制：MEKINIST作为单药不适用为曾接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗。(1)
剂量和给药方法
（1）开始用MEKINIST治疗前确认在肿瘤样品中存在BRAF V600E和V600K突变。 (2.1)
（2）MEKINIST的推荐剂量方案是2 mg口服每天1次作为单药和与dabrafenib 150 mg联用口服每天2次。餐前至少1小时和餐后至少2小时服用MEKINIST。(2.2)
剂型和规格
片：0.5 mg，1 mg，和2 mg。(3)
禁忌证
无。 (4)
警告和注意事项
（1）新原发恶性病，皮肤和非皮肤：当MEKINIST被使用与dabrafenib联用可能发生。治疗开始前和用治疗，和联合治疗终止后监视患者新恶性病。(5.1，2.3)
（2）出血：接受MEKINIST与dabrafenib联用患者可能发生重大出血事件。监视出血体征和症状。(5.2，2.3)
（3）静脉血栓栓塞：接受MEKINIST与dabrafenib联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。 (5.3，2.3).
（4）心肌病：治疗前，治疗后1个月，其后然后每2至3个月评估LVEF。(5.4，2.3)
（5）眼毒性：对任何视力障碍进行眼科评价。 对视网膜静脉阻塞(RVO)，永久终止MEKINIST (5.5，2.3)。
（6）间质性肺疾病(ILD)：对新和进展性不能解释的肺症状不给MEKINIST。对治疗-相关ILD和肺炎永久终止MEKINIST，(5.6，2.3)
（7）严重发热反应：当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时可能发生。(5.7，2.3)
（8）严重皮肤毒性：监视皮肤毒性和继发感染。对不可耐受的2级，和3和4级皮疹尽管中断MEKINIST 3周内不改善终止用药。(5.8，2.3)
（9）高血糖：在预先存在糖尿病和高血糖患者监视血清糖水平。(5.9，2.3)
（10）胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害. 忠告有生殖潜能女性对胎儿风险。(5.10，8.1，8.6)
不良反应
（1）最对MEKINIST作为单药常见不良反应(≥20%)包括皮疹，腹泻，和淋巴水肿. (6.1)
（2）为MEKINIST用dabrafenib联用最常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌痛。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系GlaxoSmithKline电话1-888-825-5249和FDA电话1-800-FDA-1088和www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8的强抑制剂。(7.1)
（2）当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8强诱导剂。(7.1)
（3）当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时同时使用药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19,和CYP2B6敏感底物，导致这些药物丧失疗效。(7.1)
特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：终止药物和哺乳。(8.3)
（2）有生殖潜能女性和男性：与女性患者商议妊娠计划和预防。可能损伤生育能力。(8.6)
完整处方资料
1 适应证和用途
MEKINIST™作为单药适用为有不可切除的或转移黑色素瘤被FDA-批准的检验检出有BRAF V600E和V600K突变患者的治疗。[见临床研究(14.1)].
MEKINIST，与dabrafenib联用，适用为有不可切除的或转移黑色素瘤用一种FDA-批准的检验检出有BRAF V600E和V600K突变患者的治疗。这个适应证是根据显示持久反应率[见临床研究(14.1)]。尚未证实MEKINIST与dabrafenib联用改善疾病相关的症状和总体生存。
使用限制：MEKINIST作为单药不适用为接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗[见临床研究(14.2)]。
2 剂量和给药方法
2.1 患者选择
为选择不可切除的或转移黑色素瘤用MEKINIST治疗患者根据在肿瘤样品中存在BRAF V600E和V600K突变[见临床研究(14.1)]。为关于FDA-批准的检出检验资料为在黑色素瘤BRAF V600突变检测在：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics可已得到。.
2.2 推荐给药
MEKINIST的推荐剂量方案为：
• 作为单药2 mg口服每天1次
• 2 mg口服每天1次与dabrafenib联用150 mg口服每天2次。连续治疗直至疾病进展和发生不能接受的毒性。MEKINIST作为单药，和MEKINIST与dabrafenib联用，至少进餐1小时前和餐后2小时[见临床药理学(12.3)]。在下一次MEKINIST剂量12小时内不要服用丢失剂量。当与dabrafenib联用给药时，在每天的相同时间服用MEKINIST剂量每天1次或早晨给药和傍晚给予dabrafenib。
2.3 剂量调整
对新原发性皮肤恶性病：无需剂量调整。
对新原发性非-皮肤恶性病：无需对MEKINIST调整剂量，如与dabrafenib联合使用，在发生 RAS突变-阳性非-皮肤恶性病患者永久终止dabrafenib.
2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist(trametinib)与Tafinlar (dabrafenib)联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。
2013年5月， FDA批准两药作为单药治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌和是来自皮肤疾病主要死亡病因。美国国家癌症研究所估计2013年76,690 美国人将被诊断有黑色素瘤和9,480人将死于此病。
Mekinist和Tafinlar被用于阻断相同分子通路的不同部位的信号促进癌细胞生长。它们特别适用作为联合治疗肿瘤表达基因突变被称为BRAF V600E和V600K黑色素瘤患者。BRAF蛋白质涉及在正常细胞生长中调节，但在约半数来自皮肤黑色素瘤突变。
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，医学博士说：“Mekinist和Tafinlar是被批注联合治疗黑色素瘤的第一个药物。”“它们为联合使用的发展是根据疾病的生物学通路强有力了解。这个批准说明继续研究药物为临床发展联合的价值。”
在162例有BRAF V600E和V600K突变有不可切除的或转移黑色素瘤参加者的临床试验中证实Mekinist与Tafinlar联用的安全性和有效性，参加者大多数没有接受既往治疗。参加者接受或 Mekinist与Tafinlar联用和Tafinlar作为单药直至他们的黑色素瘤进展和副作用变成不能耐受。
结果显示用Mekinist与Tafinlar联用治疗的参加者76%有其癌皱缩和消失(客观反应)平均持续10.5个月。相反，54 %参加者用Tafinlar作为单药治疗经历客观反应平均持续5.6个月。正在进行临床试验确定Mekinist与Tafinlar联用是否改进生存。
接受Mekinist与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热，畏寒，疲倦，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿(手和足肿胀)，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘和肌肉痛。临床试验期间，当Mekinist与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。
严重副作用包括出血，凝块形成，心衰，皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与Mekinist联合使用时减少；这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。
应忠告生育能力妇女Mekinist和Tafinlar在发育胎儿中至出生缺陷。还应忠告男性和妇女Mekinist和Tafinlar治疗可能致不孕不育。
FDA在监管局加快批准程序下批准Mekinist和Tafinlar的联用，此程序根据临床数据显示该药物有某个对某个替代性终点有理由预测患者临床获益时允许FDA批准某药治疗某种严重疾病。这个程序提供患者较早得到有前途新药而公司进行验证性临床试验。FDA还在监管局 的优先审评下审评这个药物联用，因为它们显示潜能在治疗一种显著严重情况中改进安全性和有效性。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
开始MEKINIST与dabrafenib联用前复习对dabrafenib完整处方资料。Dabrafenib作为单药下列严重不良反应，可能发生在当MEKINIST与dabrafenib联合使用时，在对MEKINIST完整处方资料没有描述：
● 在有BRAF野生型黑色素瘤患者中促进肿瘤。
● 在有6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者溶血性贫血。
5.1 新原发性恶性病
当MEKINIST与dabrafenib联合使用时和与dabrafenib作为单药可能发生新原发，皮肤和非皮肤恶性病[参考对dabrafenib完整处方资料]。
皮肤恶性病：
在试验2中，接受MEKINIST与dabrafenib联用患者中基底细胞癌的发生率增加，在接受MEKINIST与dabrafenib联用患者中发生率9%(5/55)与之比较，接受dabrafenib作为单药患者为2%(1/53)。接受MEKINIST与dabrafenib联用患者至基底细胞癌诊断时间范围为28至249天而接受dabrafenib作为单药患者为197天。
皮肤鳞状细胞癌(SCC)，包括角化棘皮瘤，在接受MEKINIST与dabrafenib联用患者发生7%和接受dabrafenib作为单药为19%。联用臂至cuSCC诊断时间范围为136至197天和接受dabrafenib作为单药臂中为9至197天。
在接受dabrafenib患者中新原发性黑色素瘤发生2%(1/53)而接受MEKINIST与dabrafenib联用55患者无一例发生。
在MEKINIST与dabrafenib联用开始前，当用治疗每2个月，和联用终止后直至6个月进行皮肤学评价。在发生新原发性皮肤恶性病患者中对MEKINIST和dabrafenib无剂量调整的建议。
非-皮肤恶性病：
根据其作用机制，dabrafenib可能促进通过突变和其他机制有RAS的激活的恶性病生长和发育[参考对dabrafenib的完整处方资料]。在接受MEKINIST与dabrafenib联用患者中，被鉴定4例非-皮肤恶性病：KRAS突变-阳性胰腺癌(n = 1)，复发性NRAS突变-阳性结肠直肠癌(n = 1)，头和颈癌(n = 1)，和胶质母细胞瘤(n = 1)。密切监视患者接受联用非-皮肤恶性病的体征和症状。如与dabrafenib联合使用，发生非-皮肤恶性病患者中对MEKINIST不要求剂量调整。在发生RAS突变-阳性非-皮肤恶性病患者永久终止dabrafenib。
5.2 出血
当MEKINIST与dabrafenib联合使用时可能发生出血，包括重大出血被定义为在关键区域和器官症状性出血。
在试验2中，用MEKINIST与dabrafenib联用治疗导致任何出血事件发生率和严重程度增加：MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者为16%(9/55)与之比较用dabrafenib作为单药治疗患者为2%(1/53)。MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者颅内和胃出血重大出血事件发生5% (3/55)与之比较用dabrafenib作为单药治疗患者53例中无一例。接受MEKINIST和dabrafenib联用患者2例(4%)致命性颅内出血，
对所有4级出血事件和对任何没有改善的3级出血事件永久终止MEKINIST，和也永久终止dabrafenib如联合给药。对3级出血事件不给MEKINIST直至3周;如改善在较低剂量水平恢复。对3级出血事件不给dabrafenib;如改善在较低剂量水平恢复。
5.3 静脉血栓栓塞
当MEKINIST被使用与dabrafenib联用可能发生静脉血栓栓塞.
在试验2中，用MEKINIST与dabrafenib联用治疗导致深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE) 的发生率增加：55例用MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者7%(4/55)与之比较53例用dabrafenib作为单药治疗患者没有。接受MEKINIST和dabrafenib联用患者1例(2%)肺栓塞是致死性的。
忠告患者如他们发生DVT和PE的症状立即求医，例如气短，胸痛，和臂和腿肿胀。对危及生命PE永久终止MEKINIST和dabrafenib。对无并发症DVT和PE至3周不用MEKINIST; 如改善，可能在较低剂量水平恢复MEKINIST。不要调整dabrafenib的剂量[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.4 心肌病
当MEKINIST是作为但要给予和当使用与dabrafenib联用时可能发生心肌病。
在试验1中，7%(14/211)用MEKINIST治疗患者发生心肌病(被定义为心衰，左室功能不全，和左室射血分数降低[LVEF])；在试验1中无化疗-治疗患者发生心肌病。在试验2中，心肌病MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者发生9%(5/55)和用dabrafenib作为单药治疗患者没有。对试验1用MEKINIST治疗患者心肌病发作中位时间为63天(范围：16至156天)和对试验2为86 天(范围：27至253天)。
在试验1中2/5患者和在试验2中5/14患者在用MEKINIST治疗的头一个月内被鉴定心肌病。在试验1中心肌病的发展导致剂量减低(7/211)和/或终止(4/211)研究药物，和在试验2中导致剂量减低(4/55)和/或给药中断(1/55)。在试验1中10/14(71%)患者和在试验2中所有5患者心肌病解决。
跨越MEKINIST的临床试验或作为单药给予(N = 329)，和与dabrafenib联用(N = 202)，分别11%和8%患者发生心肌病的证据(LVEF减低至低于结构的正常低限与LVEF绝对减低低于基线≥10%)。在单药和联合试验分别有5%和2%显示LVEF减低低于结构正常低限与LVEF绝对减低低于基线≥20%。
MEKINIST作为单药和与dabrafenib联用开始前，开始后1个月，和用治疗后在2- 至3-个月间隔通过超声心动图和多闸门式造影[multigated acquisition, MUGA]扫描评估LVEF。不用 MEKINIST治疗直至4周如果绝对LVEF值从治疗前值减低10%低于正常低限。对症状性心肌病和持久，无症状性LV功能障碍在4周内没有解决，永久终止MEKINIST和不用dabrafenib。心脏功能恢复在相同剂量恢复dabrafenib [见剂量和给药方法(2.3)]。
5.5 眼毒性
视网膜静脉阻塞(RVO)：
跨越所有的MEKINIST临床试验， RVO的发生率是0.2%(4/1,749)。RVO可能导致黄斑水肿，视力功能减低，新生血管形成，和青光眼。
对报告视力丧失和其他视力障碍患者紧急地(24小时内)进行眼科评价。有RVO记录患者永久终止MEKINIST。如MEKINIST与dabrafenib联合使用，不要调整dabrafenib剂量[见剂量和给药方法(2.3)]。
视网膜色素上皮脱离(RPED)：
MEKINIST被作为单药给药和当与dabrafenib联合使用可能发生RPED。
在试验1中和试验2，在试验1中治疗前和治疗期间定期进行眼科检查包括视网膜评价，接受MEKINIST患者1例(0.5%)发生RPED和化疗-治疗患者未鉴定RPED病例。跨越MEKINIST的所有临床试验， RPED的发生率是0.8%(14/1,749)。视网膜脱落是常常双侧和多灶性，发生在视网膜黄斑区。RPED导致视力减低，MEKINIST给药中断后中位11.5天后解决(范围：3至71天)，虽然在至少几例中眼部相干断层扫描[Ocular Coherence Tomography, OCT]异常持续超过1个月。
在试验2中，1例(2%)接受MEKINIST与dabrafenib联用患者发生RPED。
在任何时间，如可以得到患者和与基线比较报告视力障碍进行眼科评价。如果RPED被诊断不用MEKINIST。如果3周内重复眼科评价记录RPED消散，在较低剂量水平恢复MEKINIST 。如3周后没有改善终止MEKINIST。如MEKINIST与dabrafenib联合使用，不要调整dabrafenib剂量[见剂量和给药方法(2.3)]。
葡萄膜炎和虹膜炎：
当MEKINIST与dabrafenib联用和dabrafenib作为单药可能发生葡萄膜炎和虹膜炎[参考对dabrafenib完整处方资料]。
MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者1% (2/202)发生葡萄膜炎。
在临床试验中采用对症治疗包括甾体激素和散瞳滴眼剂。监视患者葡萄膜炎视力体征和症状 (如，视力改变，畏光，眼痛)。如被诊断，不给dabrafenib直至6周葡萄膜炎/虹膜炎解决至0-1级。如无改进，永久终止dabrafenib。如If MEKINIST与dabrafenib联用，不要调整MEKINIST剂量[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.6 间质性肺疾病(ILD)
在MEKINIST的临床试验中(N = 329)作为单药，2%患者发生间质性肺炎[ILD]和肺炎.。在试验1中，用MEKINIST治疗患者2%(5/211)发生ILD和肺炎；所有5例患者需住院。至首次表现ILD和肺炎中位时间为160天(范围：60至172天)。
在存在新和进展性肺症状和发现包括咳嗽，呼吸困难，缺氧，胸腔积液，和浸润，悬而未决临床问题患者不给MEKINIST。对被诊断有治疗-相关ILD和肺炎患者永久终止MEKINIST。如MEKINIST与dabrafenib联用，不要调整dabrafenib剂量[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.7 严重发热反应
当MEKINIST与dabrafenib联用和dabrafenib作为单药可能发生任何严重程度伴低血压，寒颤和畏寒，脱水，和肾衰，严重发热性反应和发热。[参考对dabrafenib完整处方资料]。
当MEKINIST与dabrafenib联用与dabrafenib作为单药比较发热发生率和严重程度增加[见不良反应(6.1)]。
在试验2中，MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者发热(严重和非-严重)的发生率为71% (39/55)和dabrafenib作为单药治疗患者为26%(14/53)。MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者，任何严重程度的严重发热性反应和发热伴有低血压，寒颤，和畏寒发生25%(14/55)与之比较dabrafenib作为单药治疗患者为2%(1/53)。在试验2中发热合并有畏寒/寒颤51%(28/55)，脱水9% (5/55)，肾衰4% (2/55)，和昏厥4%(2/55)患者。MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者，发热开始发病中位时间为30天与之比较dabrafenib作为单药治疗患者为19天; 联用中位发热时间为6天相比较 dabrafenib作为单药为4天。
跨越MEKINIST与dabrafenib联用给药(N = 202)临床试验，发热的发生率为57% (116/202)。
101.3ºF和更高的发热不给dabrafenib。对高于104ºF发热不给MEKINIST。对任何严重发热反应和发热伴低血压，寒颤和畏寒，脱水，和肾衰不给dabrafenib和MEKINIST和评价感染体征和症状。对不良反应推荐剂量调整参考表2[见剂量和给药方法(2.3)]。当恢复MEKINIST和dabrafenib可能需要用退热药预防。
5.8 严重皮肤毒性
MEKINIST作为单药和当与dabrafenib联用给药时可能发生严重皮肤毒性。dabrafenib作为单药也可能发生严重皮肤毒性[参考dabrafenib完整处方资料]。
在试验1中，任何皮肤毒性的总体发生率，其中最常见为皮疹，痤疮样皮疹，掌足红肿综合征，和红斑，MEKINIST治疗患者中87%和化疗-治疗患者13%。MEKINIST治疗患者严重皮肤毒性发生12%。MEKINIST治疗患者皮肤毒性需要住院发生6%，大多数常见皮肤继发感染需要静脉抗菌素和严重皮肤毒性无继发感染。在比较中，没有用化疗治疗患者需要对严重皮肤毒性和皮肤感染住院。MEKINIST治疗患者皮肤毒性发病中位时间为15天(范围：1至221天)和皮肤毒性消散中位时间为48天(范围：1至282天)。需要减低MEKINIST剂量患者12%和有皮肤毒性患者1%需要永久终止MEKINIST。
在试验2中，对接受MEKINIST与dabrafenib联用患者(65% [36/55])与接受dabrafenib作为单药患者(68%[36/53])比较任何皮肤毒性的发生率相似。MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者皮肤毒性发病中位时间为37天(范围：1至225天)和皮肤毒性消散中位时间为33天(范围：3至421天)。 没有患者需要为皮肤毒性减低剂量和永久终止MEKINIST和dabrafenib。
跨越MEKINIST与dabrafenib联用给药(n = 202)临床试验，MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者严重皮肤毒性和皮肤继发感染需要住院发生2.5% (5/202)。
如联用，对不能耐受和严重皮肤毒性不给MEKINIST，和dabrafenib。有改善和3周内从皮肤毒性恢复患者MEKINIST和可在较低剂量水平恢复dabrafenib [见剂量和给药方法(2.3)]。
5.9 高血糖
当MEKINIST与dabrafenib联用和dabrafenib作为单药时可能发生高血糖。用dabrafenib作为单药高血糖需要增加，和开始和口服降糖药治疗剂量[参考dabrafenib完整处方资料]。
在试验2中， MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者根据实验室值3级高血糖的发生率为5% (3/55)与之比较dabrafenib作为单药治疗患者为2% (1/53)。
MEKINIST与dabrafenib联用治疗时当临床上适当时，监视有预先存在糖尿病和高血糖患者血清糖水平。忠告患者报告严重高血糖症状。
5.10 胚胎胎儿毒性
根据其作用机制，MEKINIST可能致胎儿危害当给予妊娠妇女。在兔中在MEKINIST剂量大于等于暴露约推荐临床剂量人暴露0.3倍导致胚胎毒性和流产。如患者妊娠期间使用此药，和如服用此药成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
忠告有生殖潜能女性患者治疗期间和治疗后4个月用MEKINIST使用高效避孕。忠告患者当MEKINIST与dabrafenib联用给药使用高效非-激素方法避孕，因为dabrafenib可能市激素避孕药失效。忠告患者当服用MEKINIST如她们成为妊娠，和如怀疑妊娠，联系其卫生保健提供者[见特殊人群中使用(8.1，8.6)]。
6 不良反应
说明书另外节中更详细讨论下列不良反应：
● 新原发性恶性病[见警告和注意事项(5.1)]
● 出血[见警告和注意事项(5.2)]
● 静脉血栓栓塞[见警告和注意事项(5.3)]
● 心肌病[见警告和注意事项(5.4)]
● 眼毒性[见警告和注意事项(5.5)]
● 间质性肺疾病[见警告和注意事项(5.6)]
● 严重皮肤毒性[见警告和注意事项(5.7)]
● 严重发热反应[见警告和注意事项(5.8)]
● 高血糖[见警告和注意事项(5.9)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在警告和注意事项节和下面描述数据反映暴露于MEKINIST作为单药和与dabrafenib联用。was在329例患者包括107例(33%)暴露大于和等于6个月和30 (9%)暴露大于和等于一年评价MEKINIST作为单药。在开放，单臂试验(N = 118)和在一项开放，随机，阳性对照试验(N = 211)研究MEKINIST作为单药。中位年龄为岁，60%为男性，>99%是白种人，和所有患者有转移黑色素瘤。所有患者接受2 mg每天1次剂量MEKINIST。RPED和RVO的发生率是从所有用MEKINIST临床试验得到的1,749例患者。
在试验2和其他试验中评价MEKINIST与dabrafenib联用的安全性。202例患者有BRAF V600突变-阳性不可切除的或转移黑色素瘤组成接受MEKINIST 2 mg口服每天1次与dabrafenib 150 mg口服每天2次联用直至疾病进展和不能接受毒性。在这些202例患者中，68例(34%) 被暴露于MEKINIST和66例(33%)被暴露于dabrafenib共大于6至12个月而36例(18%)被暴露于MEKINIST和40例(20%)被暴露于dabrafenib共发育一年。中位年龄为54岁，57%为男性和>99%为白种人。
表3展示从试验1分析鉴定的不良反应，一项随机化，开放试验有BRAF V600E和V600K突变-阳性黑色素瘤患者接受MEKINIST(N = 211)2 mg口服每天1次和化疗(N = 99)(或达卡巴嗪[dacarbazine]1,000 mg/m2每3周和紫杉醇[paclitaxel]175 mg/m2 每3周)[见临床研究(14.1)]。试验1排除有异常LVEF，6个月内急性冠状动脉综合症史，和当前II类和更大充血性心衰的证据(纽约心脏协会)的患者。用MEKINIST治疗中位时间为4.3个月。在试验1中，9%患者接受MEKINIST经受不良反应导致永久终止试验药物。最常见不良反应导致永久终止MEKINIST 是左室射血分数(LVEF)降低，肺炎，肾衰，腹泻，和皮疹。在27%的用MEKINIST治疗患者中不良反应导致剂量减低。皮疹和LVEF减低是MEKINIST剂量减低的最常见理由。
用MEKINIST治疗观察到其他临床上重要不良反应≤10%患者(N = 329)是：
心脏疾病：心动过缓。
胃肠道疾病：口干。
感染和虫染：毛囊炎，脓疱性皮疹，蜂窝组织炎。
肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解症。
神经系统疾病：眩晕，味觉障碍。
眼疾病：视力模糊，干眼。
表5展示来自试验2不良反应，一项多中心，开放，随机化试验of 162例有BRAF V600E和V600K突变-阳性黑色素瘤患者接受MEKINIST 2 mg每天1次与dabrafenib 150 mg每天2次联用(N = 55)，MEKINIST 1 mg 每天1次与dabrafenib 150 mg每天2次(N = 54) 联用，和dabrafenib作为单药150 mg每天2次(N = 53)[见临床研究(14.1)]。研究排除有异常LVEF，6个月内有急性冠状动脉综合症史， II类和更大充血性心衰当前的证据((纽约心脏协会)，RVO，和RPED病史，QTc间期 ≥480 msec，难治性高血压治疗，未控制心律失常，肺炎和间质性肺病病史，和G6PD缺乏已知病史患者。对MEKINIST(2-mg每天1次治疗组)和dabrafenib联用二者中位治疗时间为10.9个月，对MEKINIST (1-mg每天1次治疗组)和dabrafenib 当联用组二者10.6个月，和对dabrafenib作为单药组6.1个月。
在试验2中，接受MEKINIST与dabrafenib联用患者13%在推荐剂量时经受不良反应导致永久终止试验药物。导致永久终止最常见不良反应是发热(4%)。用MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者不良反应导致剂量减低49%和给药中断67%。发热，畏寒，和恶心是最常见是剂量减低理由，而发热，畏寒，和射血分数减低是MEKINIST和dabrafenib联用给药中断最常见理由。
MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者观察到<10%其他临床上重要不良反应(N = 202)是：
眼疾病：视力模糊，短暂失明。
胃肠道疾病：口腔炎，胰腺炎。
一般疾病和给药部位情况：无力。
感染和虫染：蜂窝组织炎，毛囊炎，甲沟炎，脓疱性皮疹。
良性，恶性，和未指定肿瘤(包括囊肿和息肉)：皮肤乳头状瘤。
皮肤和皮下组织疾病：掌足红肿疼痛综合征，角化过度，多汗症。
血管疾病：高血压
QT延长：在试验2中，MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者4%(2/55)发生QTcF延长至>500 msec和dabrafenib作为单药治疗患者为2% (1/53)，MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者13% (7/55)QTcF从基线延长大于60 msec和dabrafenib作为单药治疗患者为2% (1/53)。
7 药物相互作用
未用trametinib进行正式临床试验评价人细胞色素P450(CYP)酶-介导药物相互作用[见临床药理学(12.3)]。
7.1 Dabrafenib
MEKINIST 2 mg每天1次和dabrafenib 150 mg每天2次的共同给药导致无临床相关的药代动力学药物相互作用[见临床药理学(12.3)]，
对dabrafenib的药物相互作用潜能进一步细节参考对dabrafenib完整处方资料。避免同时给予CYP3A4和CYP2C8的强抑制剂和强诱导剂与dabrafenib。如CYP3A4和CYP2C8的强抑制剂和强诱导剂同时使用是不可避免的，当服用强抑制剂和当服用强诱导剂丧失疗效时密切监视患者不良反应。Dabrafenib与CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2B6敏感底物药物同时使用可能导致这些药物丧失疗效。for如果这些药物的使用是不可避免的替代这些丧失疗效药物和监视患者。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D
风险小结：当给予妊娠妇女MEKINIST可能致胎儿危害。在兔中在剂量大于等于导致暴露约推荐临床剂量时人暴露的0.3倍时Trametinib是胚胎毒性和流产。如妊娠期间使用药物，和服药此药时成为妊娠，患者应被忠告对胎儿潜在危害[见警告和注意事项(5.7)]。
动物数据：在生殖毒性研究中，在器官形成期给予trametinib至大鼠在剂量大于等于0.031 mg/kg/day(根据AUC为推荐剂量人暴露的约0.3倍)导致胎鼠体重减轻。在大鼠中，在一个剂量导致暴露比推荐剂量人暴露较高1.8-倍，有母鼠毒性和植入后丢失增加。
在妊娠兔中，在器官形成期给予trametinib在剂量大于等于0.039 mg/kg/day(根据AUC约在人推荐剂量人暴露0.08倍)导致胎兔体重减轻和骨化变异的发生率增加，在兔中给予trametinib在0.15 mg/kg/day (约人推荐剂量人暴露的0.3倍)与对照动物比较有植入后丢失增加，包括妊娠总体丢失。
8.3 哺乳母亲
不知道此药是否存在人乳汁中。因为许多药物存在于人乳中和因为哺乳婴儿来自MEKINIST严重不良反应潜能，应作出决策是否终止哺乳和终止药物考虑到药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定MEKINIST作为单药和与dabrafenib联用在儿童患者中的安全性和有效性。
尚未完成利用trametinib在适当幼年动物中的研究。在幼年大鼠的一项重复剂量毒性研究，在剂量根据AUC推荐的dabrafenib成年时人暴露低如0.2倍的时注意到肾囊肿和小管沉积的发生率增加。此外，在根据AUC为人成年推荐剂量时人暴露低如0.8倍剂量时，注意到前胃增生，减低骨长度，和早期阴道开口。
8.5 老年人使用
MEKINIST作为单药的临床试验未包括足够数量受试者年龄65和以上以确定是否他们的反应不同于较年轻的受试者。在试验1中，49例(23%)患者是65岁和以上，和9例(4%)患者为75岁和以上。
跨越MEKINIST与dabrafenib联用给药所有临床试验，没有足够数量65岁和以上患者以确定他们的反应是否不同于较年轻患者。在试验2中，11例(20%)患者是65岁和以上，和2例(4%)患者是75岁和以上。
8.6 有生殖潜能女性和男性
避孕：
女性：妊娠期间给予时MEKINIST可能致胎儿危害。忠告有生育潜能女性患者治疗期间和给予末次MEKINIST后 4个月使用高效避孕。当MEKINIST与dabrafenib联用时，与患者商议使用某种非-激素避孕方法因为dabrafenib可使激素避孕药无效。忠告患者如她们成为妊娠，和服用MEKINIST时如怀疑妊娠联系卫生保健提供者[见特殊人群中使用(8.1)]。
不孕不育:
女性：在女性患者中MEKINIST可能损害生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
男性：在用dabrafenib处理动物中曾观察到对精子发生的影响。忠告男性患者受损害精子发生的潜在风险，和用MEKINIST与dabrafenib联用开始治疗前寻求对生育和计划生育方案咨询。
8.7 肝受损
未进行正式临床试验评价肝受损对trametinib的药代动力学影响。根据一项群体药代动力学分析有轻度肝受损患者中建议不调整剂量[见临床药理学(12.3)]。
尚未确定有中度和严重肝受损患者中MEKINIST的适当剂量。
8.8 肾受损
未进行正式临床试验评价肾受损对trametinib的药代动力学影响。根据一项群体药代动力学分析有轻度和中度肾受损患者中建议不调整剂量[见临床药理学(12.3)]。尚未确定有严重肾受损患者中MEKINIST的适当剂量。
10 药物过量
没有用MEKINIST过量的病例报告。在临床试验中被评价最高剂量MEKINIST为4 mg口服每天1次和10 mg给予口服每天1次在2个连续天接着3 mg每天1次。在7例被这两种给药方案之一治疗患者，有2例视网膜色素上皮脱落28%的发生率。因为trametinib与血浆蛋白高度结合，在MEKINIST过量的治疗中血液透析很可能无效。
11 一般描述
MEKINIST(trametinib)片以为口服给药0.5-mg，1-mg，和2-mg片供应。每片0.5-mg含0.5635 mg trametinib二甲基亚砜等同于0.5 mg的trametinib非-溶剂化母体。每1-mg片含1.127 mg trametinib 二甲基亚砜等同于1 mg的trametinib非-溶剂化母体。每2-mg片含2.254 mg trametinib二甲基亚砜等同于2 mg of trametinib非-溶剂化母体。
MEKINIST片的无活性成分是：片芯：胶体二氧化硅，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁(植物来源)，甘露醇，微晶纤维素，月桂基硫酸钠。包衣剂：羟丙甲纤维素，氧化铁红(2-mg片)，氧化铁黄(0.5-mg片)，聚乙二醇，聚山梨醇80(2-mg片)，二氧化钛。。
